Ca al colon-retto metastatico, cobimetinib pił atezolizumab attivi nei pazienti con stabilitą dei microsatelliti

L'inibizione combinata dell'asse PD-L1/PD-1 con atezolizumab e del pathway di MEK con cobimetinib ha mostrato un'attivitą clinica promettente e un buon profilo di sicurezza in pazienti con un carcinoma del colon-retto metastatico caratterizzati da stabilitą dei microsatelliti, pesantemente pretrattati, in uno studio di fase 1 presentato da poco al World Congress on Gastrointestinal Cancer organizzato dalla European Society for Medical Oncology (ESMO), a Barcellona.

L’inibizione combinata dell’asse PD-L1/PD-1 con atezolizumab e del pathway di MEK con cobimetinib ha mostrato un’attività clinica promettente e un buon profilo di sicurezza in pazienti con un carcinoma del colon-retto metastatico caratterizzati da stabilità dei microsatelliti, pesantemente pretrattati, in uno studio di fase 1 presentato da poco al World Congress on Gastrointestinal Cancer organizzato dalla European Society for Medical Oncology (ESMO), a Barcellona.

"Finora, negli individui affetti da cancro del colon-retto, l'immunoterapia si è dimostrata attiva unicamente nei soggetti caratterizzati da un’alta instabilità dei microsatelliti, che rappresentano solo il 4% della popolazione dei pazienti con un cancro del colon-retto" ha spiegato la prima firmataria dello studio, Johanna Bendell, del Sarah Cannon Research Institute e del centro Tennessee Oncology di Nashville, in un comunicato stampa. 

“I pazienti con alta instabilità dei microsatelliti hanno più mutazioni e sono, di conseguenza, più sensibili alla monoterapia con inibitori del checkpoint immunitario PD-L1/PD-1; tuttavia, la maggior parte dei pazienti con un cancro del colon-retto presenta stabilità dei microsatelliti e mostra basse percentuali di risposta al blocco di PD-L1/PD-1. Perciò, che fare in questo 96% dei pazienti” ha domandato l’autrice.

Si sa che l’inibizione di MEK porta a una sovraespressione del complesso maggiore di istocompatibilità di classe I ((MHC I) sulle cellule tumorali e a un aumento dell’infiltrazione dei linfociti T nel tumore e studi precedenti hanno suggerito che l'inibizione di questa proteina potrebbe rendere un tumore più responsivo all’immunoterapia.

La Bendell e i suoi colleghi hanno quindi provato a valutare in uno studio di fase I se l’inibitore di MEK cobimetinib fosse in grado di aumentare l’attività dell’immunoterapia con atezolizumab in pazienti con un carcinoma del colon-retto metastatico con stabilità dei microsatelliti e altri tumori solidi in stadio avanzato.

Fino al 12 ottobre 2015 erano stati arruolati 23 pazienti con un carcinoma del colon-retto metastatico già trattati in precedentemenza. Durante la parte di escalation del dosaggio, i pazienti partecipanti sono stati trattati con cobimetinib 20 mg, 40 mg o 60 mg al giorno per os per 21 giorni in un ciclo di 28 giorni in associazione con atezolizumab 800 mg ev ogni 2 settimane; la dose utilizzata nella fase di espansione è stata pari a 60 mg per cobimetinib e 800 mg per atezolizumab.

I pazienti non erano stati selezionati in funzione dell'espressione di PD-L1 o dello stato di instabilità dei microsatelliti e 22 avevano tumori con mutazioni di KRAS e uno un tumore con KRAS wild type-

Dei 23 pazienti arruolati, quattro (il 17%) hanno mostrato una risposta parziale confermata alla combinazione di farmaci, con una diminuzione di almeno il 30% delle dimensioni del tumore. In questo gruppo non c’era nessun paziente con alta instabilità dei microsatelliti. Tre di questi pazienti avevano un tumore caratterizzato da stabilità o una bassa instabilità dei microsatelliti, mentre nel quarto lo stato di stabilità dei microsatelliti era sconosciuto. Cinque pazienti (il 22%) hanno mostrato una stabilizzazione della malattia. 

In coloro che hanno risposto al trattamento con la combinazione, la durata della risposta è risultata compresa fra 4 mesi e più di 15 mesi e due dei quattro pazienti che hanno ottenuto una risposta parziale stavano ancora rispondendo al momento del cutoff dei dati.

"Quello che abbiamo visto è coerente con il meccanismo d’azione ipotizzato per questa combinazione, che si è dimostrata promettente nel dare al restante 95% dei pazienti affetti da un cancro al colon la possibilità di rispondere all’immunoterapia" ha detto la Bendell.

Il follow-up mediano per la sicurezza è stato di 3,78 mesi e non si sono manifestate tossicità dose-limitanti né eventi avversi di qualsiasi tipo di grado 4 o grado 5 correlate al trattamento. Il 35% dei pazienti ha manifestato, invece, eventi avversi di grado 3 correlati al trattamento e gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado sono stati diarrea (nel 70% dei pazienti) affaticamento (nel 52%), dermatite acneiforme (nel 44%) e rash (nel 35%).

Gli eventi avversi gravi correlati al trattamento sono stati nausea, vomito e accidenti carebrovascolari, manifestatisi in un paziente ciascuno e tutti risoltisi.

“La maggior parte degli eventi avversi correlati al trattamento è risultata associata all’inibizione di MEK piuttosto che al blocco di PD-L1” ha detto la Bendell.

Uno dei due chairman della sessione, Eric Van Cutsem. professore di medicina interna presso l'Università di Lovanio, in Belgio, ha chiesto all’autrice come mai questa combinazione è particolarmente efficace. "Questi risultati suggeriscono che cobimetinib può sensibilizzare i tumori nei confronti di atezolizumab; biopsie ripetute prelevate durante il trattamento hanno mostrato un aumento dell’espressione dell’MHC 1 sulle cellule tumorali e un accumulo di cellule T CD8".

La ricercatrice ha aggiunto che non si sa ancora "se cobimetinib avrà un effetto diverso a seconda che si usino inibitori di PD-L1 o di PD1; è difficile dire se si osserverebbe una differenza, ma la questione andrebbe affrontata in uno studio randomizzato sufficientemente ampio”.

"Questo importante studio di fase 1b mostra ora per la prima volta che il cancro del colon-retto metastatico può essere sensibilizzato all’immunoterapia tramite l'inibizione del pathway di MEK. Questo è il primo passo affinché l'immunoterapia possa raggiungere popolazioni di pazienti che in precedenza non erano stati identificati come buoni candidati per l'inibizione dei checkpoint immunitari" ha commentato Florian Lordick, direttore dello University Cancer Centre di Lipsia, in Germania.

"Questi risultati preliminari incoraggianti hanno già portato ad avviare uno studio di fase III in cui si confronterà la combinazione atezolizumab più cobimetinib in pazienti affetti da un cancro del colon-retto metastatico chemiorefrattario, ed è già partito l’arruolamento" ha riferito la Bendell, aggiungendo che durante il trial saranno prelevate biopsie ripetute e si valuterà l‘espressione dell’MHC.

Alessandra Terzaghi

J. Bendell, et al. Safety and efficacy of cobimetinib (cobi) and atezolizumab (atezo) in a Phase 1b study of metastatic colorectal cancer (mCRC). Ann Oncol (2016) 27 (suppl 2): ii140; doi: 10.1093/annonc/mdw237.01.
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