Ca al colon-retto metastatico, dare regorafenib prima di cetuximab migliora la sopravvivenza

In pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto giÓ trattati con la chemioterapia e nei quali la chemioterapia standard ha fallito, somministrare in sequenza prima regorafenib e poi cetuximab ha portato a una sopravvivenza globale (OS) superiore rispetto alla sequenza inversa (quella standard) nello studio randomizzato di fase II REVERCE. I risultati del trial sono appena stati presentati al Simposio sui tumori gastrointestinali dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO-GI), a San Francisco.

In pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto già trattati con la chemioterapia e nei quali la chemioterapia standard ha fallito, somministrare in sequenza prima regorafenib e poi cetuximab ha portato a una sopravvivenza globale (OS) superiore rispetto alla sequenza inversa (quella standard) nello studio randomizzato di fase II REVERCE. I risultati del trial sono appena stati presentati al Simposio sui tumori gastrointestinali dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO-GI), a San Francisco.

Nello studio, la sequenza regorafenib-cetuximab (R-C) è risultata associata a un’OS mediana significativamente più lunga rispetto a quella ottenuta con cetuximab seguito da regorafenib (C-R): 17,4 mesi contro 11,6 mesi. Dopo un follow-up mediano di 29,0 mesi, con la sequenza R-C si è registrata una riduzione del 39% del rischio di decesso rispetto alla sequenza opposta (HR 0,61; IC al 95% 0,39-0,96; P = 0,09).

I dati dello studio REVERCE suggeriscono che si ottiene "una sopravvivenza più lunga con regorafenib seguito da cetuximab rispetto a quella fornita dall'attuale sequenza standard”, ha detto l’autore principale del lavoro, Kohei Shitara, del National Cancer Center Hospital East di Kashiwa, in Giappone.

Inoltre, il ricercatore ha affermato che la sopravvivenza libera da progressione (PFS) dopo il secondo periodo di trattamento con cetuximab potrebbe aver contribuito al miglioramento dell’OS registrato con la sequenza R-C.

L'attuale standard di cura prevede la somministrazione di cetuximab seguito da regorafenib; tuttavia, studi preliminari hanno suggerito che regorafenib possa essere attivo in linee precedenti di trattamento nei pazienti con un cancro del colon-retto in fase metastatica. Inoltre, in studi preclinici è stato dimostrato che una sottoregolazione della MAP chinasi e di Akt con regorafenib sensibilizza le cellule tumorali nei confronti dei farmaci anti-EGFR, come cetuximab.

Nello studio REVERCE, i ricercatori giapponesi hanno quindi provato a valutare l’efficacia e la sicurezza della sequenza R-C rispetto alla sequenza C-R in pazienti trattati in precedenza con fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, ma non con inibitori dell'EGFR.

L’obiettivo iniziale era di includere 180 pazienti, ma l'arruolamento è stato interrotto dopo la randomizzazione di 101 pazienti in 29 centri per via della lentezza dell’arruolamento stesso. L'analisi del DNA tumorale circolante ha rivelato che il 90% dei pazienti nel braccio R-C e l'88% nel braccio C-R avevano un tumore con il gene RAS wild-type. Inoltre, bevacizumab era stato somministrato in precedenza al 96% dei pazienti del braccio e al 98% di quelli del braccio C-R.

Dopo il fallimento della chemioterapia, i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con la sequenza R-C o con la sequenza C-R; cetuximab è stato somministrato con o senza irinotecan. Il trattamento con ciascuna sequenza è proseguito fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non tollerabile. L’irinotecan è stato somministrato nel 59% dei pazienti del braccio R-C e nel 64% di quelli del braccio C-R. Inoltre, il trattamento sequenziale è stato somministrato con successo nell'86% dei partecipanti.

Nel braccio R-C è stata necessaria una riduzione della dose di regorafenib rispetto alla dose iniziale di 160 mg in circa il 70% dei pazienti, mentre nel braccio C-R i pazienti che hanno necessitato di una riduzione della dose di regorafenib sono stati circa il 30%, ha riferito Shitara, una differenza che dipende dalla diversa durata del trattamento. "La durata media del trattamento con regorafenib è stata molto diversa nei due bracci: 4 mesi con la sequenza R-C e 2 mesi con la sequenza standard ... il che potrebbe aver contribuito al fatto che nel primo braccio si è registrata una percentuale più alta di pazienti in cui si è dovuta ridurre la dose”.

L'endpoint primario dello studio era l’OS, mentre gli endpoint secondari chiave comprendevano la PFS con il trattamento iniziale (PFS1), la PFS con il secondo trattamento (PFS2), la sicurezza e la qualità della vita.

"L'analisi dei sottogruppi suddivisi in base a fattori clinici suggerisce che si ha un risultato migliore utilizzando come primo farmaco regorafenib in quasi tutti i sottogruppi" ha detto Shitara. In particolare, nei pazienti con tumori primari localizzati sul lato sinistro, l'OS è risultata di 20,5 mesi nel braccio R-C contro 11,9 mesi nel braccio C-R (HR 0,51; IC al 95% 0,30-0,86; P = 0,011).

La differenza di OS fra i due bracci negli 86 pazienti con RAS/RAF wild-type che erani stato sottoposti all’analisi del DNA tumorale circolante all’inizio dello studio è risultata simile a quella della popolazione generale: 18,2 mesi nel braccio R-C contro12,7 mesi nel braccio C-R (HR 0,60; IC al 95% 0,37-0,98; P = 0,036).

Mutazioni di RAS emergenti sono state identificate nel 26% dei pazienti dopo il trattamento con cetuximab. In un'analisi preliminare, "l’OS è sembrata essere peggiore nei pazienti con mutazioni emergenti di RAS", ha detto Shitara, anche se la PFS2 mediana non è sembrata differire nei due bracci in questo sottogruppo di pazienti rispetto alla popolazione generale.
L'analisi dei biomarcatori è tuttora in corso, ha riferito l’autore.

La PFS1 mediana (regorafenib vs cetuximab) è risultata di 2,4 mesi nel braccio R-C e 4,2 mesi nel braccio C-R (HR 0,97; IC al 95% 0,62-1,54; P = 0,91), mentre la PFS2 mediana è risultata di 5,2 mesi nel braccio R-C contro 1,8 mesi nel braccio C-R, con una riduzione del 71% del rischio di progressione o morte dopo il secondo trattamento nel primo braccio (HR 0,29; IC al 95% 0,17-0,50; P < 0,0001).

Il tempo mediano di fallimento del trattamento è risultato di 7,4 mesi nel braccio R-C e 6,1 mesi nel braccio C-R (HR 0,60; P = 0,017).
Tra i pazienti con lesioni misurabili, dopo il primo trattamento la percentuale di risposta obiettiva (ORR) è risultata del 4% con regorafenib e 20,4% con cetuximab, mentre la percentuale di controllo della malattia (DCR) è risultata rispettivamente del 46,5% e 77,6%. Dopo il secondo trattamento, l'ORR è risultata rispettivamente del 27,9% e 0% con C-R, mentre la DCR rispettivamente del 76,7% e 31,0%.

Nessun segnale di sicurezza inaspettato è stato registrato in entrambi i bracci, ha riferito Shitara; il punteggio dell'EQ5D relativo alla qualità della vita, tuttavia, è risultato inferiore durante il trattamento con regorafenib rispetto a quello con cetuximab in entrambi i bracci, ma gli autori non hanno registrato nessuna differenza nel punteggio medio della qualità di vita tra i due bracci nell’intero periodo di trattamento (P = 0,65).

K. Shitara, et al. REVERCE: Randomized phase II study of regorafenib followed by cetuximab versus the reverse sequence for metastatic colorectal cancer patients previously treated with fluoropyrimidine, oxaliplatin, and irinotecan. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl 4S; abstr 557).