Ca al colon-retto, nivolumab nuovo standard nel tumore metastatico con alta instabilitÓ dei microsatelliti

L'inibitore del checkpoint immunitario PD-1 nivolumab si era giÓ dimostrato promettente nei pazienti con un cancro del colon-retto metastatico con deficit di riparazione dei mismatch/alta instabilitÓ dei microsatelliti (MSI-H), pesantemente pretrattati.

L’inibitore del checkpoint immunitario PD-1 nivolumab si era già dimostrato promettente nei pazienti con un cancro del colon-retto metastatico con deficit di riparazione dei mismatch/alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H), pesantemente pretrattati. Ora la sua attività antitumorale è stata confermata in un aggiornamento dello studio di fase II CheckMate 142, nel quale il farmaco mostrato di portare a risposte durature e a un buon controllo della malattia in questa popolazione di pazienti. I nuovi dati sono appena stati presentati al simposio sui tumori gastrointestinali dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO-GI), terminato da poco a San Francisco.

Dopo un follow up mediano di 7,4 mesi (range: 0,3-25,3), la percentuale di risposta complessiva (ORR) ottenuta con nivolumab in monoterapia è risultata del 31,1%. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 9,6 mesi (IC al 95% CI, 4,3-NE) e la PFS a 12 mesi del 48,4% (IC al 95% 33,6-61,7), mentre la sopravvivenza globale (OS) mediana non è stata raggiunta (IC al 95% 17,1-NE) e l’OS a 12 mesi è risultata del 73,8% (IC al 95% 59,8-83,5).

"Nivolumab in monoterapia ha fornito risposte durature, un buon controllo della malattia e si è associato a una sopravvivenza a lungo termine nei pazienti con cancro del colon-retto metastatico con alta instabilità dei microsatelliti " ha detto il primo firmatario dello studio, Michael J. Overman, dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston. "Le risposte sono state osservate indipendentemente dall’espressione di PD-L1 nel tumore o sulle cellule immunitarie, a prescindere dallo status mutazionale di BRAF o KRAS e indipendentemente dalla storia clinica di sindrome di Lynch" ha aggiunto l’oncologo.

Inoltre, ha affermato Overman, “questi risultati suggeriscono che nivolumab dovrebbe essere considerato un nuovo standard di cura per i pazienti con cancro del colon-retto avanzato con alta instabilità dei micro satelliti, già trattati in precedenza”.

"Ciò è in linea con una recente modifica alle linee guida dell’NCCN, in base alla quale si raccomanda che tutti i pazienti affetti da cancro del colon-retto metastatico siano sottoposti al test per l’alta instabilità dei microsatelliti, e ch, dopo la terapia iniziale, in quelli con alta instabilità dei microsatelliti si dovrebbe prendere in considerazione una monoterapia con pembrolizumab o nivolumab" ha sottolineato l’oncologo.

L’autore ha spiegato che circa il 4% dei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico presenta un alto grado di instabilità dei microsatelliti a causa di una carenza nel sistema di riparazione dei mismatch del DNA. Questi pazienti possono essere meno sensibili alla chemioterapia convenzionale rispetto a quelli in cui tale sistema di riparazione è pienamente funzionante e la loro malattia è associata a livelli elevati di neoantigeni tumorali e linfociti infiltranti il tumore. Inoltre, presentano una sovraespressione dei regolatori dei checkpoint delle cellule del sistema immunitario.

CheckMate-142 è uno studio internazionale di fase II, in aperto, nel quale sono stati arruolati pazienti con carcinoma del colon-retto ricorrente o metastatico, compresi pazienti con alta instabilità dei microsatelliti, che erano in progressione o si erano dimostrati intolleranti a una o più linee di terapia precedenti. 

All’ASCO-GI sono stati presentati i dati relativi a 74 pazienti che presentavano alta instabilità dei microsatelliti; di questi l’84% aveva già fatto in precedenza due o più linee di terapia.

I partecipanti sono stati trattati con nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane. L'endpoint primario era l’ORR valutata dallo sperimentatore, mentre gli endpoint secondari comprendevano l’ORR valutata in cieco da revisori indipendenti, la PFS, l’OS e la sicurezza.

L’ORR valutata dai revisori indipendenti è risultata del 27%.

Secondo la valutazione degli sperimentatori, non ci sono state risposte complete, mentre ci sono state 23 risposte parziali e 29 pazienti hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia, con una percentuale di controllo della malattia per 12 o più settimane del 68,9%. Secondo la valutazione in cieco, ci sono state due risposte complete, 18 risposte parziali e 29 stabilizzazioni della malattia, con un tasso di controllo della malattia per 12 o più settimane del 62,2%.

Il tempo mediano di risposta è stato di circa 2,7 mesi.

L’incidenza degli eventi avversi di qualsiasi grado è stata del 68,9% e il più comune è  risultato la fatica (23%), seguita da diarrea (21,6%), prurito (13,5%), aumento della lipasi (12,2%) e rash (10,8% ).

L’incidenza degli eventi avversi di grado 3/4 correlati al trattamento è stata del 20,3%, e tra questi sono stati segnalati aumento della lipasi (8,1%), affaticamento (1,4%) e diarrea (1,4%). Tuttavia, non ci sono stati decessi legati alla tossicità del farmaco.

I pazienti che hanno interrotto il trattamento sono stati il 45,9%, e tra le ragioni dello stop sono stati segnalati la progressione della malattia (nel 36,5% dei casi), la tossicità legata al trattamento (nel 5,4%), il massimo beneficio clinico (nell’1,4%), una decisione del paziente (nell’1,4%) e il ritiro del consenso (nell’1,4%).

I ricercatori hanno anche valutato diversi outcome riferiti dai pazienti e hanno trovato miglioramenti clinicamente significativi della qualità della vita, del funzionamento e dei sintomi fin dalla settimana 13 dello studio. Inoltre, utilizzando una scala generica di misurazione della qualità di vita legata alla salute, si è visto come i  pazienti che hanno continuato il trattamento per 19 settimane abbiano raggiunto un grado di salute che sarebbe considerato uguale o superiore alla salute generale di molte popolazioni.

Alessandra Terzaghi

M.J. Overman, et al. Nivolumab in patients with DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability high metastatic colorectal cancer: update from CheckMate 142. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 519).
leggi