Ca al colon, scoperto nuovo biomarker, possibili implicazioni terapeutiche

Un deficit della proteina NOD-like receptor X1 (NLRX1) potrebbe rappresentare un potenziale biomarcatore per prevedere la risposta alle terapie nei pazienti affetti da un cancro del colon-retto (CRC), stando ai risultati di uno studio pubblicato di recente sulla rivista Cell Reports.

Un deficit  della proteina NOD-like receptor X1 (NLRX1) potrebbe rappresentare un potenziale biomarcatore per prevedere la risposta alle terapie nei pazienti affetti da un cancro del colon-retto (CRC), stando ai risultati di uno studio pubblicato di recente sulla rivista Cell Reports.

Gi autori del lavoro, un team del Lineberger Comprehensive Cancer Center della University of North Carolina (UNC) di Chapel Hill, hanno trovato livelli molto bassi di NLRX1 in diversi modelli sperimentali di tumore al colon retto e campioni tissutali umani. Secondo i ricercatori, la proteina potrebbe avere un ruolo nella prevenzione della crescita di questo tumore e una sua carenza potrebbe essere predittiva di una diagnosi di cancro del colon retto. In assenza di NLRX1, infatti, i componenti dei pathway principali che favoriscono la crescita tumorale, compresi quelli del fattore nucleare kB (NF-kB), di MAPK, di STAT3 e dell'interleuchina-6 (IL-6) sono aumentati.

Questi risultati suggeriscono che sia gli inibitori di STAT3 sia quelli dell’IL-6 potrebbero rivelarsi utili nei pazienti in cui NLRX1 è scarsamente espressa; tuttavia, scrivono i ricercatori, servono ulteriori test su campioni di tessuto umano.

"Lo studio ha evidenziato che la presenza di NLRX1 limita l’attivazione dei pathway chiave di segnalazione che portano all'attivazione di NF-kB, MAPK, IL-6 e STAT3, i quali promuovono vari aspetti dello sviluppo del tumore" ha spiegato la prima autrice dello studio A. Alicia Koblansky. "La perdita di NLRX1 crea un microambiente che potenzia lo sviluppo di tumori in modelli di tumore al colon retto sia sporadico sia associato a colite. Un effetto possibile è che NLRX1 influisca sui segnali che favoriscono la crescita del tumore tramite variazioni del microbioma, e questo sarebbe un aspetto importante da valutare in futuro".

Nel complesso, un deficit di NLRX1 si è tradotto in un aumento dei livelli di IL-6 e di attivazione di STAT3. La perdita di NLRX1 crea anche un microambiente che potenzia lo sviluppo di tumori in modelli di tumore al colon retto sia sporadico sia associato a colite, spiegano ricercatori.

Per monitorare questo processo, i ricercatori hanno impiantato tumori del colon retto in modelli preclinici con mutazioni nel gene APC e, di conseguenza, un deficit di NLRX1, proteina che è presente in circa l’80% dei tumori del colon-retto umani.

"Crediamo che i medici potrebbero analizzare l'espressione di NLRX1 e proporre un trattamento più mirato sulla base di tale parametro", ha detto Koblansky.

I risultati mostrano che un farmaco mirato anti IL-6- attualmente approvato per l'artrite potrebbe essere efficace anche come trattamento per i pazienti con un cancro del colon retto, in quanto il trattamento blocca un pathway solitamente inibito da NLRX1.

Inoltre, un possibile impatto di questi risultati è insito nella scoperta che NLRX1 influisce sui segnali che favoriscono la crescita tumorale tramite cambiamenti del microbioma, anche questa un’area di indagine importante per il futuro, affermano gli autori.

Un aumento dell’attività del pathway di NF-kB può portare a una perdita di differenziamento delle cellule epiteliali intestinali, che finiscono per acquisire proprietà simili a quelle delle cellule staminali e la capacità di innescare la crescita tumorale, aggiungono la Koblansky e i colleghi. NF-kB promuove anche la proliferazione guidata da Wnt delle cellule staminali intestinali. Inoltre, MAPK regola la proliferazione delle cellule intestinali e la differenziazione epiteliale, e favorisce la progressione e oncogenesi del cancro al colon retto umano, mentre NF-kB e STAT3 regolano diversi geni bersaglio che regolano il ciclo cellulare e la proliferazione. Questo lavoro dimostra che NLRX1 agisce come punto di controllo di questi molteplici patwway che promuovono la crescita tumorale, in modo da mantenere uno stato omeostatico non canceroso.

Sulla base di questi risultati, I ricercatori concludono che gli inibitori dell’IL6 potrebbero essere utilizzati anche per il trattamento dei tumori in cui la proteina NLRX1 è scarsamente espressa.

A Koblansky, et al. The innate immune receptor NLRX1 functions as a tumor suppressor by reducing colon tumorigenesis and key tumor-promoting signals. Cell Rep. 2015;14: 2562-2572; doi: 10.1016/j.celrep.2016.02.064.