L'aggiunta di masitinib a gemcitabina ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con carcinoma pancreatico avanzato che presentavano una sovraespressione di ACOX1 o riferivano dolore al basale, in uno studio multicentrico internazionale di fase III, pubblicato di recente su Annals of Oncology.

Tuttavia, la combinazione dei due agenti non ha mostrato di migliorare gli outcome nella popolazione complessiva dello studio rispetto alla sola gemcitabina.

"Il tumore al pancreas continua ad essere una malattia contraddistinta da un grosso bisogno terapeutico non soddisfatto, per la quale servono nuovi agenti attivi" scrivono gli autori, guidati da Gaёl Deplanque, del Saint Joseph Hospital di Parigi. "Per oltre un decennio, la monoterapia con gemcitabina ha rappresentato il trattamento standard per l’adenocarcinoma duttale pancreatico localmente avanzato o metastatico inoperabile…. Diverse combinazioni a base di gemcitabina e altri agenti valutate in studi clinici randomizzati non hanno dimostrato un miglioramento significativo dell’OS o oppure hanno evidenziato benefici statisticamente significativi ma piuttosto modesti in termini di sopravvivenza rispetto alla sola gemcitabina" aggiungono Deplanque e i colleghi.

Tuttavia, spiegano i ricercatori, l’inibitore orale selettivo della tirosin-chinasi masitinib, combinato con gemcitabina, ha dato risultati promettenti sia in studi preclinici sia in alcuni trial clinici.

Deplanque e gli altri autori hanno quindi provato a valutare efficacia e sicurezza di questa combinazione rispetto alla sola gemcitabina su un totale di 353 pazienti con un adenocarcinoma duttale pancreas avanzato inoperabile, naïve alla chemioterapia. I partecipanti sono stati arruolati e trattati in 73 centri, la maggior parte dei quali situati in Francia, nella Repubblica Ceca e negli Stati Uniti.

I pazienti sono stati trattati quotidianamente con masitinib 9 mg/kg più gemcitabina 1000 mg/m2 (175 pazienti) o un placebo più gemcitabina 1000 mg/m2 (178 pazienti) e il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia o alla comparsa di eventi avversi non tollerabili.

L'endpoint primario dello studio era l’OS nella popolazione intent-to-treat modificata. I ricercatori hanno cercato, inoltre, di identificare sottogruppi di pazienti con prognosi sfavorevole durante il trattamento con gemcitabina in monoterapia con una valutazione successiva del beneficio terapeutico offerto da masitinib.

Il follow-up è stato di 26 mesi. Nel complesso, l’OS mediana è risultata comparabile nel gruppo trattato con masitinib e in quello di controllo (7,7 mesi contro 7,1 mesi; HR 0,89; IC al 95% 0,7-1,13).

Le analisi secondarie hanno, tuttavia, permesso di identificare due sottogruppi con percentuali di sopravvivenza significativamente inferiori se trattati con la sola gemcitabina: i pazienti con una sovraespressione di acil-CoA ossidasi-1 (ACOX1) nel sangue e quelli che al basale riferivano un’intensità del dolore superiore ai 20 mm nella scala analogica visiva (VAS) a 100 millimetri. I pazienti di questi sottogruppi - che rappresentavano circa il 63% del campione - hanno mostrato un’OS mediana di 5,5 mesi, se trattati con la sola gemcitabina e secondo i ricercatori rappresentano, quindi, una popolazione con un bisogno medico fondamentale insoddisfatto.

I pazienti di questi sottogruppi hanno mostrato, invece, un miglioramento significativo dell’OS se trattati con masitinib più gemcitabina. Il gruppo caratterizzato da una sovraespressione di ACOX1 ha raggiunto un’OS mediana di 11,7 mesi (HR 0,23; IC al 95% 0,1-0,51) e quello che riferiva dolore al basale un’ OS mediana di 8 mesi (HR 0,62; IC al 95% 0,43-0,89 ).

Dal punto df vista della sicurezza e tollerabilità, gli eventi avversi ematologici gravi sono risultati più comuni nella coorte trattata con masitinib più gemcitabina (63% contro 42%; P < 0,001) e un maggior numero di pazienti trattati con masitinib ha sospeso il trattamento (42% contro 23%; P = 0,003). Anemia, nausea, vomito, trombocitopenia e neutropenia si sono verificati più frequentemente nel gruppo trattato con masitinib; tuttavia, mal di schiena, costipazione ed embolia polmonare sono risultati più comuni nel gruppo trattato con placebo.

Nonostante una maggiore incidenza degli eventi avversi nel gruppo trattato con masitinib, gli effetti collaterali sono risultati in genere gestibili.

"Il beneficio di sopravvivenza osservato nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico duttale avanzato caratterizzati da una sovraespressione di ACOX1 nel sangue o con un livello di dolore al basale > 20 mm nella scala VAS, quando trattati con masitinib e gemcitabina, insieme con la tossicità gestibile della combinazione, fa pensare a un rapporto rischio-beneficio positivo" concludono Deplanque e i colleghi.

Pertanto, riferiscono i ricercatori, è già partito uno studio di conferma che possa giustificare l'uso di masitinib più gemcitabina come nuova opzione terapeutica per questi due sottogruppi di pazienti.

G. Deplanque, et al. A randomized, placebo-controlled phase III trial of masitinib plus gemcitabine in the treatment of advanced pancreatic cancer. Ann Oncol. 2015; doi:10.1093/annonc/mdv133.
http://annonc.oxfordjournals.org/content/early/2015/04/07/annonc.mdv133.long