Una combinazione di paclitaxel legato all’albumina in nanoparticelle (nab-paclitaxel) e gemcitabina ha migliorato in modo significativo rispetto alla sola gemcitabina la sopravvivenza nei pazienti con carcinoma pancreatico metastatico in un trial di fase III, chiamato MPACT (Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Clinical Trial), appena pubblicato sul New England Journal of Medicine.

La sopravvivenza globale (OS) mediana è stata, infatti, di 8,5 mesi tra i pazienti trattati con la combinazione dei due chemioterapici contro 6,7 mesi nei pazienti trattati con la sola gemcitabina (HR di decesso 0,72; IC al 95 % 0,62-0,83; P < 0,001).

Oltre che l‘OS, la combinazione ha migliorato anche la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la percentuale di risposta complessiva, ma a prezzo di un aumento della neuropatia periferica e della mielosoppressione.

Nab-paclitaxel è una formulazione alternativa di paclitaxel, in cui le nanoparticelle di farmaco sono legate all’albumina, pensata per ottenere una farmacocinetica migliore e una tossicità inferiore rispetto alla formulazione tradizionale del taxano.

Gli studi preclinici hanno dimostrato che in effetti la nuova versione di paclitaxel raggiunge il microambiente tumorale in modo più efficiente rispetto alla formulazione tradizionale e che l’albumina facilita l’accumulo del chemioterapico nelle cellule tumorali.

Il nuovo farmaco è stato approvato il mese scorso dall’Fda, in combinazione con gemcitabina, come trattamento di prima linea per il carcinoma pancreatico avanzato proprio sulla base dell’esito positivo dello studio MPACT, i cui risultati erano stati anticipati prima al Gastrointestinal Cancers Symposium, nel gennaio scorso, e poi al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), in giugno .

Come spiegano gli autori nell’introduzione del lavoro, la gemcitabina è stata per circa 15 anni il cardine del trattamento per il tumore al pancreas in stadio avanzato, portando a percentuali di sopravvivenza a un anno comprese tra il 17 e il 23%.

Nei primi studi, tuttavia, l’aggiunta di nab-paclitaxel a gemcitabina ha dimostrato un promettente attività clinica e la potenzialità di dare risultati migliori rispetto alla monoterapia con gemcitabina.

Gli autori dello studio MPACT, guidati da Daniel Von Hoff, Translational Genomics Research Institute in Phoenix, hanno quindi provato a testare la sicurezza e l’efficacia della combinazione nab-paclitaxel più gemcitabina in fase III con un trial randomizzato e in aperto, che ha coinvolto 861 pazienti con un carcinoma pancreatico metastatico, naïve alla chemioterapia.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento settimanale con un’infusione endovenosa di nab-paclitaxel seguita da un’infusione di gemcitabina per 3 settimane seguite da una settimana di riposo oppure con un’infusione settimanale di gemcitabina per 7 settimane su 8 (primo ciclo) e poi con la stessa schedula del braccio sperimentale. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia.

L'endpoint primario era l’OS, ma i ricercatori hanno valutato, tra gli endpoint secondari, anche la PFS, le percentuali di risposta e gli eventi avversi correlati al trattamento.

L' analisi di sopravvivenza è stata effettuata dopo 692 decessi, di cui 333 nel braccio trattato con la combinazione e 359 in quello trattato con la sola gemcitabina.

Oltre a prolungare la sopravvivenza globale, la combinazione ha dimostrato di migliorare in modo significativo rispetto alla monoterapia con gemcitabina anche le percentuali di sopravvivenza, che sono risultate rispettivamente del 35% contro 22% (P = 0,0002) dopo un anno e del 9% contro 4% (P = 0,02) dopo 2 anni.

Inoltre, la doppietta dei due chemioterapici ha permesso di rallentare la progressione della malattia, con una PFS pari a 5,5 mesi nel braccio sperimentale e 3,7 mesi nel braccio di controllo (HR di progressione della malattia o di decesso 0,69; IC al 95 % 0,58-0,82; P < 0,001).

Anche la percentuale di risposta è risultata significativamente superiore nel gruppo trattato con la combinazione rispetto a quello trattato con la sola gemcitabina: 23% contro 7% (P < 0,001).

I pazienti del braccio sperimentale, tuttavia, hanno mostrato un’incidenza superiore di neutropenia di grado 3 o superiore (38% contro 27%), affaticamento (17% contro 7%) e neuropatia (17% contro 1%).

La neuropatia è risultata “rapidamente reversibile" nella maggior parte dei pazienti, riferiscono gli autori, sospendendo temporaneamente nab-paclitaxel e riducendo la dose al momento della ripresa.

Nel complesso, osservano i ricercatori, il profilo di sicurezza di entrambi i regimi "è risultato coerente" con quello già emerso negli studi precedenti . In particolare, l’incidenza degli eventi avversi potenzialmente letali è risultata simile tra i due bracci e la maggior parte degli eventi avversi è stata di grado 3 o inferiore e non ha richiesto un trattamento specifico.

Nab-paclitaxel è attualmente registrato sia in Europa sia negli Usa per il trattamento del tumore al seno metastatico già trattato e solo negli Stati Uniti come trattamento di prima linea del tumore al polmone non a piccole cellule, localmente avanzato o metastatico. Celgene sta ora pianificando uno studio multicentrico di fase III, randomizzato e controllato, in cui si valuterà l’attività del farmaco, sempre in combinazione con gemcitabina, contro il tumore al pancreas in fase adiuvante.

D.D. Von Hoff, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1304.
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Alessandra Terzaghi