I pazienti con un adenocarcinoma pancreatico localmente avanzato, non resecabile, hanno mostrato un miglioramento degli outcome, tra cui la sopravvivenza globale (OS), dopo essere stati sottoposti a una terapia neoadiuvante con gemcitabina, docetaxel e capecitabina, in uno studio pubblicato di recente sulla rivista Cancer Reserch.

Il beneficio è stato osservato sia nei pazienti sottoposti successivamente al trattamento con gemcitabina, capecitabina e la radioterapia sia in quelli non sottoposti successivamente a tale trattamento.

"Gemcitabina, docetaxel e capecitabina è il regime più attivo che abbiamo a disposizione contro il cancro al pancreas in grado di causare una regressione documentata nel setting metastatico in più del 50% dei pazienti" ha detto il primo firmatario dello studio, William H. Sherman, della Columbia University, in un’intervista.

"Dato, però, che non c’è un regime neoadiuvante efficace per il 30% dei pazienti con malattia localmente avanzata, in particolare quelli con un coinvolgimento arterioso, abbiamo deciso di studiare questo trattamento come terapia neoadiuvante" ha aggiunto l’autore.

A tale scopo, Sherman e i colleghi hanno valutato i dati di 45 pazienti con un adenocarcinoma pancreatico localmente avanzato. Tutti i partecipanti, che avevano un’età media di 64 anni (range 44-83 anni) avevano una malattia non resecabile; di questi, 34 sono stati considerati non operabili a causa di un coinvolgimento arterioso e 11 non operabili a causa di un ampio coinvolgimento venoso.

Tutti i partecipanti sono stati sottoposti a sei cicli di trattamento con gemcitabina, docetaxel e capecitabina (regime GTX) e quelli con un coinvolgimento arterioso poi sono stati trattati con gemcitabina e capecitabina (GX) più radioterapia.

I ricercatori hanno tentato la resezione chirurgica del tumore residuo nei pazienti con un coinvolgimento venoso 3 settimane dopo la chemioterapia, mentre quelli con un coinvolgimento arterioso sono stati sottoposti a resezione 4-5 settimane dopo la radioterapia.

I pazienti con un coinvolgimento arterioso sottoposti a resezione sono stati 29, 20 dei quali (il 69%) hanno raggiunto una resezione R0. In questo gruppo, 24 pazienti (il 71%) sono sopravvissuti per almeno un anno, e l’OS mediana è risultata di 29 mesi (IC al 95% 21-38).

Sempre in questo gruppo, 13 pazienti (il 38%) non avevano ancora avuto una recidiva al momento dell'analisi (range del  follow-up, da 5 a 49+ mesi).

Tutti i pazienti con un coinvolgimento venoso sono stati sottoposti a resezione, di questi, otto hanno raggiunto una resezione R0 e tre hanno mostrato risposte patologiche complete.

Dopo un follow-up di oltre 42 mesi, in questo gruppo la sopravvivenza mediana non era ancora stata raggiunta e sei pazienti (il 55%) non avevano avuto alcuna recidiva (range da 6,2 a 42 + mesi).

I pazienti con un coinvolgimento solo venoso hanno mostrato una sopravvivenza significativamente superiore rispetto a quelli con un coinvolgimento arterioso (P 0,03).

"Il regime GTX con o senza radioterapia riduce efficacemente la dimensione del tumore in almeno l'85% dei pazienti in modo tale da rendere possibile la resezione chirurgica" ha detto Sherman. "Nel gruppo con un coinvolgimento arterioso, il 60% dei pazienti ha raggiunto resezioni complete con margini superiori a 2 mm e circa il 40% di questi pazienti in oltre 3 anni non hanno recidivato" ha aggiunto il ricercatore.

Gli eventi avversi associati al regime GTX o al regime GX più radioterapia sono stati quelli attesi e nessun partecipante ha avuto perforazioni intestinali, pancreatite o stenosi ritardate.

Secondo Sherman, questi dati aprono la strada a nuovi studi.

"Ci sono molte altre domande a cui rispondere" ha affermato il ricercatore. "Tra queste: quali sono i marcatori molecolari predittivi di risposta e ricaduta? Un numero maggiore di cicli di chemioterapia può essere di beneficio per coloro che sembrano rispondere più lentamente o avere tumori più grandi? Una chemioterapia post-intervento chirurgico potrebbe offrire un’ulteriore benefico? Si potrebbero aggiungere altri agenti al regime GTX per migliorare ulteriormente la percentuale di risposta” ha spiegato Sherman.

Andrew H. Ko, del Comprehensive Cancer Center della University of California di San Francisco, sottolinea che questo studio monocentrico evidenzia le promesse e, allo stesso tempo, molte delle incertezze associate al trattamento dei pazienti con tumore al pancreas localmente avanzato.

Ko sostiene, inoltre, che il titolo dell’articolo è un po’ fuorviante, perché il campione studiato potrebbe essere descritto più correttamente come avente tumori resecabili borderline, un’entità sempre più riconosciuta come separata e distinta dal tumore davvero localmente avanzato, non resecabile (pazienti che non hanno alcuna possibilità realistica di subire una resezione R0, anche con una terapia multimodale preoperatoria aggressiva).

Progettare gli studi per i pazienti con carcinoma pancreatico resecabile borderline è difficile, rimarca l’oncologo, innanzitutto perché è difficile dare una definizione precisa e standardizzata di chi può essere incluso nello studio, ed è difficile decidere quali endpoint vanno misurati.

Il gruppo cooperativo Alliance for Clinical Trials in Oncology ha recentemente completato uno studio pilota specificamente su quest’indicazione malattia (l’Intergroup trial A021101) e sono in corso ulteriori sforzi per rispondere a molte delle svariate domande ancora senza risposta in questo setting.

Per esempio, qual è il regime chemioterapico più efficace da utilizzare, e per quanto tempo? Il regime GTX è stato utilizzato nello studio di Sherman e collaboratori, ma, sebbene sia diventato abbastanza diffuso, è importante notare che questa combinazione non è mai stata formalmente valutata in uno studio di fase III nel setting avanzato/metastatico, osserva ancora Ko. Inoltre, sarebbe interessante confrontarla con regimi attualmente in uso come FOLFIRINOX e gemcitabina/nab-paclitaxel.

Ko conclude il suo commento dicendo che sono necessari studi multicentrici e randomizzati più ampi per rispondere a queste e altre domande relative a questa fase della malattia, soprattutto in quanto riflette un gruppo di pazienti che - nel migliore dei casi - potrebbero avere una sopravvivenza libera da malattia a lungo termine o addirittura essere considerati curabili.

W.H. Sherman, et al. Neoadjuvant gemcitabine, docetaxel, and capecitabine followed by gemcitabine and capecitabine/radiation therapy and surgery in locally advanced, unresectable pancreatic adenocarcinoma. Cancer. 2014; doi:10.1002/cncr.29112.
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