L'aggiunta del nuovo agente MM-398 (sviluppato da Merrimack Pharmaceuticals) alla chemioterapia con 5-fluorouracile e leucovorina ha migliorato in modo significativo sia la sopravvivenza globale (OS) sia la sopravvivenza in un gruppo di pazienti con carcinoma pancreatico metastatico nello studio NAPOLI-1 (NAnoliPOsomaL Irinotecan), un trial randomizzato di fase III presentato di recente a Barcellona, in occasione del congresso mondiale sui tumori gastrointestinali, patrocinato dall’Esmo.

"I pazienti con un carcinoma pancreatico metastatico o un carcinoma pancreatico in generale hanno opzioni molto limitate” ha spiegato la prima autrice dello studio, Andrea Wang-Gillam, della divisione di oncologia della Washington University. Invece, ha aggiunto l’oncologa, "questo studio è positivo e permetterà di fornire una nuova opzione terapeutica ai pazienti con un tumore al pancreas metastatico”.

MM-398, noto anche come ‘nal-IRI’ è una formulazione iniettiva del chemioterapico irinotecan incapsulato in nanoliposomi, che ha dimostrato una permanenza in circolo prolungata rispetto all’irinotecan libero. “Questa formulazione consente un’esposizione maggiore al farmaco in circolo e un maggiore accumulo del farmaco stesso e del suo metabolita attivo SN38 nella sede del tumore "ha spiegato l’autrice. "MM-398 esercita quindi una maggiore attività antitumorale ed è più efficace rispetto all’irinotecan convenzionale in ambito preclinico".

Nello studio presentato a Barcellona,  la Wang-Gillam e i suoi colleghi hanno provato a valutare MM-398 in 398 pazienti con carcinoma pancreatico metastatico già trattati in precedenza con una terapia a base di gemcitabina, arruolati in oltre 100 centri situati in Nord e Sud America, Europa, Asia e Australia.

Gli autori hanno testato due diversi regimi contenenti il farmaco sperimentale - 80 mg/m2 più 5-FU e leucovorina ogni 2 settimane e 120 mg/m2 in monoterapia ogni 3 settimane - e ognuno dei due bracci è stato confrontato con un braccio di controllo trattato con 5-FU e leucovorina.

Nei pazienti assegnati al trattamento con dei tre agenti si è registrata un’OS mediana di 6,1 mesi contro 4,2 mesi nel gruppo di controllo, trattato solo con 5-FU e leucovorina (HR 0,67; P = 0,012) e una PFS mediana rispettivamente di 3,1 mesi contro 1,5 mesi (HR 0,56; P < 0,001).

La combinazione di MM-398 e chemioterapia si è associata a miglioramenti significativi anche di altri outcome, quali il momento del fallimento del trattamento e la percentuale di risposta obiettiva.

Tuttavia, il trattamento con il solo MM-398 non si è associato a un miglioramento significativo degli outcome rispetto al regime chemioterapico somministrato nel braccio di controllo. Nel braccio trattato con il solo MM-398, per esempio, l’OS è stata di 4,9 mesi e non significativamente superiore rispetto al braccio di controllo (HR 0,99; P = 0,942).

Nel braccio trattato con la combinazione di MM-398 più chemioterapia si è registrata un’incidenza maggiore di effetti avversi di grado ≥ 3 rispetto al braccio di controllo quali diarrea (12,8% contro 4,5%), affaticamento (13,7% contro 3,7%), vomito (11,1% contro 3%) e diminuzione della conta dei neutrofili (23,1% contro 3%). Anche la neutropenia febbrile e la sepsi di qualsiasi grado sono risultate più frequenti nel primo gruppo (rispettivamente 1,7% contro 0% e 3,4% contro 0,7%.

"I risultati sono entusiasmanti perché il trial ha centrato il suo obiettivo primario e ha evidenziato un beneficio statisticamente significativo offerto dalla combinazione di MM-398 più 5-FU e leucovorina sia sull’OS sia sulla PFS rispetto alla sola chemioterapia. Abbiamo anche trovato un vantaggio significativo della combinazione sulla percentuale di risposta obiettiva e su quella di risposta biochimica" ha detto la Wang-Gillam.

“Il numero crescente di opzioni disponibili per il trattamento di prima linea del carcinoma pancreatico metastatico (per esempio FOLFIRINOX e la combinazione gemcitabina/nab-paclitaxel) ci consente di iniziare a pensare di più alla sequenza ottimale dei regimi chemioterapici, soprattutto perché cresce il numero di pazienti candidati a una seconda e anche a una terza linea di terapia” ha commentato Andrew H. Ko, della University of California di San Francisco.

“Tuttavia, ad oggi non c’è alcuno standard di cura dimostrato in questo setting; attualmente, la scelta degli agenti da usare una volta che i pazienti progrediscono dopo la loro terapia sistemica di prima linea rimane in gran parte empirica e dipendente dal farmaco utilizzato in precedenza” ha aggiunto l’esperto.

“L’esito dello studio NAPOLI-1 è una notizia assolutamente positiva” ha detto, inoltre, Ko; “tuttavia, è importante riconoscere che questo nuovo regime sarebbe limitato specificamente ai pazienti trattati in precedenza con gemcitabina - e non quelli trattati con FOLFIRINOX, perché in questo caso i farmaci fondamentalmente si sovrappongono - e per un suo utilizzo in prima linea si dovrebbe idealmente attendere di avere più dati”.

Lo specialista ha anche riferito che, sulla base di questi risultati, Merrimack dovrebbe presentare entro la fine di quest’anno all’Fda la domanda di approvazione del farmaco, che, in caso di via libera, sarebbe il primo ad essere approvato in questo setting refrattario. Tuttavia, sia l’agenzia americana sia la sua controparte europea, l’Ema, hanno già concesso a MM-398 lo status di farmaco orfano nel tumore al pancreas metastatico.

Oltre che nel carcinoma pancreatico, l’azienda americana sta attualmente testando MM-398 anche nel cancro al colon metastatico (in fase II) e nel sarcoma di Ewing e nel glioma (in fase I). Inoltre, sta valutando in fase I un possibile agente diagnostico da abbinare a MM-398 per identificare i pazienti con maggiori probabilità di beneficiare del farmaco.

Alessandra Terzaghi