Aggiungere l’inibitore di JAK1/2 ruxolitinib a capecitabina in seconda linea può migliorare in modo significativo la sopravvivenza rispetto alla sola capecitabina (più placebo) in un sottogruppo di pazienti con carcinoma pancreatico metastatico e con un alto grado di infiammazione locale e sistemica. A indicarlo sono i risultati dello studio RECAP, un trial randomizzato di fase II presentato a Barcellona, all’ultimo congresso mondiale sui tumori gastrointestinali, patrocinato dalla European Society of Medical Oncology (ESMO).

Presentando il lavoro, il primo autore Herbert I. Hurwitz (professore di Medicina alla Duke University di Durham, nel North Carolina) ha detto che i risultati dello studio confermano il ruolo dell'infiammazione nello sviluppo del cancro e l'importanza del pathway JAK-STAT, che ruxolitinib inibisce, come obiettivo terapeutico nel carcinoma pancreatico metastatico.

Ruxolitinib, disponibile sotto forma di compresse, inibisce selettivamente le chinasi JAK1 e JAK2 e blocca la trasduzione del segnale mediata da molte citochine proinfiammatorie. Il farmaco è attualmente approvato in oltre 55 Paesi per il trattamento dei pazienti con mielofibrosi a rischio intermedio o elevato.

Hurwitz ha riferito che si sta valutando ruxolitinib anche in due studi di fase III, JANUS 1 e JANUS 2, su pazienti con carcinoma pancreatico con i punteggi dell’infiammazione pari a 1 o 2, misurati con il Glasgow Prognostic Score modificato (mGPS), e l’oncologo ha aggiunto che si sta utilizzando l’ mGPS anche come criterio di selezione dei pazienti negli studi attualmente in corso sull’utilizzo di ruxolitinib nel cancro del colon-retto, nel cancro al polmone non a piccole cellule e nel cancro al seno.

Lo studio RECAP ha coinvolto 127 pazienti con un performance status e una funzione d’organo adeguati, ma in progressione dopo il trattamento di prima linea con gemcitabina; tutti sono stati trattati con capecitabina 1000 mg/m2 due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 di un ciclo di 21 giorni, mentre 64 sono stati trattati con ruxolitinib 15 mg due volte al giorno per tutto il ciclo di 21 giorni e 63 con placebo.

L'endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS) e gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la percentuale di risposta obiettiva (ORR).

Nella intera popolazione di pazienti, si è osservata una tendenza verso il miglioramento dell’OS a 12 mesi nel gruppo trattato con ruxolitinib rispetto al gruppo di controllo, ma la differenza non ha raggiunto la  significatività statistica (HR 0,79; IC al 95% 0,53-1,18); idem per la PFS (HR  0,75; IC al 95% 0,51-1,10; P = 0,14). L'ORR è risultata del 7,8% nel braccio ruxolitinib contro 0% nel braccio placebo.

Tuttavia, l'analisi sui sottogruppi relativa ai pazienti con livelli sierici elevati di proteina C-reattiva (PCR) e albumina ha mostrato risultati migliori e più significativi. Infatti, tra i 60 pazienti con livelli di PCR superiori alla mediana del gruppo, pari a 13 mg/ml, i 31 pazienti trattati con ruxolitinib hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS (HR 0,47; IC al 95% 0,26-0,85; P = 0,01) e una tendenza verso una PFS superiore (HR 0,62; IC al 95% 0,35-1,10; P = 0,10). Anche i pazienti con valori di PCR  ≤ 13 mg/l trattati con ruxolitinib anche mostrato un miglioramento dell’OS (HR 0,89) e della PFS (HR = 0,82), ma la differenza tra i bracci non ha raggiunto la significatività statistica.

L'analisi dei sottogruppi ha rivelato anche un miglioramento dei tassi di sopravvivenza a 3 mesi e 6 mesi rispettivamente del 48% e 42% nel braccio ruxolitinib contro 29% e 11% nel braccio di controllo.

La valutazione dell’outcome in funzione dell’mGPS ha mostrato che i pazienti con punteggi più elevati hanno ottenuto un miglioramento della sopravvivenza con ruxolitinib e in particolare quelli con un punteggio pari a 2 (HR 0,49). Gli autori hanno osservato una diminuzione dell’OS al diminuire del punteggio dell’mGPS: infatti, i pazienti con un punteggio pari a 1 hanno dimostrato un lieve miglioramento dell’OS (HR = 0,71), mentre non si è osservato praticamente quasi nessun beneficio nei pazienti con un punteggio pari a 0 (HR = 0,91).

I maggiori guadagni sul fronte dell’OS si sono visti nelle analisi sulle misure dell’infiammazione combinate. Si è trovato, infatti, un miglioramento dell’OS nei 70 pazienti con un mGPS pari a 1 o 2 o superiore e una PCR > 10 mg /l (HR 0,60; P = 0,063) e nei 36 pazienti con mGPS pari a 2, PCR > 10 mg/l e albumina < 35 g/l (HR 0,49; P = 0,063).

Hurwitz ha sottolineato che più di 50 studi su svariati tipi di tumore, su oltre 25.000 pazienti, confermano il valore prognostico del mGPS.

L’incidenza degli eventi avversi di grado 3 o 4 grado è stata del 75% nel braccio ruxolitinib contro 82% nei braccio di controllo. L’anemia di grado 3/4 è stata più frequente con ruxolitinib che con placebo (15,3% contro 1,7%), mentre la neutropenia e la trombocitopenia di grado 3/4 si sono manifestate solo nel gruppo trattato con l’inibitore, dove hanno avuto un’incidenza dell’1,7%.

"Ruxolitinib ha dimostrato di avere un'utilità clinica " ha commentato Jordan D. Berlin, del Vanderbilt-Ingram Cancer Center di Nashville (Tennessee). "Riducendo l'infiammazione e la cachessia neoplastica, si potrebbe prolungare la vita del paziente e avere la chance di trattare lo stesso tumore" ha aggiunto l’esperto.

H. Hurwitz, et al. Results from a phase 2 study of ruxolitinib or placebo with capecitabine as second-line therapy in patients with metastatic pancreatic cancer: the RECAP trial. Ann Oncol 2014 Jun; 25 (Suppl 2): 1-117.  Abstract O-0026.