L'aggiunta dell’anti-VEGF aflibercept a topotecan ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 3 mesi, ma a prezzo di un aumento della tossicità, e non ha avuto effetti sulla sopravvivenza globale (OS) in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) già trattati in prima linea con platino in uno studio appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology. Si tratta dello studio randomizzato di fase II S0802 del Southwest Oncology Group (SWOG).

Nell’introduzione, gli autori spiegano che la maggior parte dei pazienti, al momento della diagnosi, ha già una malattia molto estesa ed è trattato in modo palliativo con una chemioterapia a base di platino. Anche se le percentuali di risposta sono elevate, la recidiva è praticamente la regola e la risposta alla terapia di seconda linea è limitata.

Topotecan è il solo agente approvato per la terapia di seconda linea del SCLC ma la sua attività è limitata per lo più ai pazienti sensibili al platino e in più, se somministrato secondo la schedula standard, provoca una marcata mielosoppressione.

Le linee guida citano diversi possibili farmaci da aggiungere a topotecan (paclitaxel, docetaxel, irinotecan, temozolomide, gemcitabine, vinorelbine, ifosfamide), ma il loro contributo è, nel migliore dei casi, modesto. “C’è un chiaro bisogno di trovare nuove terapie che siano efficaci in questo setting” scrivono i ricercatori, guidati da Jeffrey W. Allen, dello University of Tennessee Health Science Center di Memphis.

Dato che nel SCLC, livelli elevati di VEGF in circolo sono associati a una bassa sopravvivenza e a una minore probabilità di risposta al trattamento, gli autori hanno provato ad aggiungere l’anti-VEGF aflibercept a topotecan.

Per questo trial, i ricercatori dello SWOG hanno arruolato e randomizzato 189 pazienti con SCLC in progressione dopo una prima linea di chemioterapia a base di platino e con metastasi cerebrali trattate, un Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status di 0 o 1 e nessun evento vascolare o diatesi emorragica recenti.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con topotecan a 4 mg/m2 con o senza aflibercept 6 mg/kg ogni 21 giorni. Inoltre, sono stati stratificati in due gruppi: refrattari al platino (55 nel braccio aflibercept e 51 nel braccio solo topotecan) o sensibili al platino (rispettivamente 42 e 41). L’endpoint primario era rappresentato dalla PFS a 3 mesi e i bracci di trattamento erano generalmente ben bilanciati per caratteristiche cliniche e demografiche.

L’aggiunta di aflibercept a topotecan ha migliorato in modo significativo la PFS a 3 mesi rispetto al solo topotecan nel sottogruppo di pazienti refrattari al platino (27% contro 10%; P = 0,02), ma non in quello dei pazienti sensibili al platino (24% contro 15%; P = 0,22).

L’OS mediana non è migliorata in modo significativo con l’aggiunta di aflibercept in nessuno dei due sottogruppi ed è risultata di 4,6 mesi contro 4,2 (P = 0,37) nel sottogruppo refrattario al platino e 6 mesi contro 4,6 (P = 0,36) in quello sensibile al platino.

Complessivamente, la PFS a 3 mesi è stata del 26% con la combinazione dei due farmaci contro 12% con la monoterapia con topotecan (P = 0,01), mentre l’OS mediana è risultata rispettivamente di 5,4 mesi contro 4,4.

Anche se la risposta è stata bassa, la percentuale di controllo della malattia è stata numericamente più alta nel gruppo trattato con aflibercept, sia nel sottogruppo refrattario al platino (25% contro 15%; P = 0,14) sia in quello sensibile al platino (37% contro 18%; P = 0,05).

L’aumento di efficacia ottenuto aggiungendo aflibercept a topotecan è stato, tuttavia, pagato con un aumento delle tossicità. Infatti, le tossicità non ematologiche di grado da 3 a 5 sono risultate più comuni nel gruppo trattato con la combinazione (43% contro 14%; P < 0,001); tra queste, anche una maggiore frequenza dell’affaticamento (16% contro 3%). La neutropenia di grado 4 ha avuto, invece, un’incidenza rispettivamente del 3,2% contro 5,7%.

Eventi avversi di grado 5 si sono verificati in un paziente del gruppo aflibercept (un caso di emorragia polmonare) e in tre del gruppo di controllo (due casi d’infezione e uno di insufficienza renale). Inoltre, gli eventi avversi caratteristici correlati al VEGF hanno avuto un’incidenza generalmente bassa nel gruppo di ziv-aflibercept e l’emorragia di grado 3 o superiore ha avuto una frequenza del 6,4%.

L'interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è risultata più comune nel gruppo aflibercept (18% contro 6%), sia nel sottogruppo refrattario al platino (18% contro 10%, P = 0,22) sia in quello platino-sensibile (19% contro 2%; P = 0,045).

"Aflibercept ha migliorato la PFS a 3 mesi in pazienti con un SCLC refrattario al platino, ma la sua aggiunta ha aumentato la tossicità. L’OS è risultata simile con la combinazione di aflibercept e topotecan e con il solo topotecan in entrambi gli strati" concludono, quindi, i ricercatori dello SWOG.

Anche se l’efficacia clinica è stata piuttosto modesta, Jeffrey e i colleghi fanno notare come, comunque, lo studio abbia centrato l’endpoint primario, il che suggerisce un’attività biologica dell’anti-VEGF in combinazione con topotecan nel sottogruppo di pazienti refrattari al platino.

Inoltre, il gruppo sottolinea la necessità di fare ulteriori studi per definire la dose e la schedula ottimale di aflibercept in combinazione con la chemio nel SCLC, oltre che per identificare biomarker che permettano di selezionare i pazienti con maggior probabilità di risposta al farmaco.

Sviluppato da Sanofi e Regeneron, aflibercept è approvato sia negli Usa sia in Europa con il marchio Eylea per il trattamento della degenerazione maculare essudativa e con il marchio Zaltrap per il trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico. Negli Stati Uniti, il principio attivo per l’indicazione oncologica è chiamato ziv-aflibercept.

Alessandra Terzaghi

J.W. Allen, et al Southwest Oncology Group S0802: A Randomized, Phase II Trial of Weekly Topotecan With and Without Ziv-Aflibercept in Patients With Platinum-Treated Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2014; doi: 10.1200/JCO.2013.51.4109.

leggi