Ca al polmone a piccole cellule, nivolumab con o senza ipilimumab pi¨ efficace nei pazienti con alto carico mutazionale

I pazienti con un tumore a polmone a piccole cellule (SCLC) e con carico mutazionale del tumore (Tumor Mutation Burden, TMB) elevato hanno mostrato una percentuale di risposta obiettiva (ORR) pi¨ che raddoppiata se trattati con la combinazione degli inibitori dei checkpoint immunitari nivolumab e ipilimumab rispetto al solo nivolumab: 46,2% contro 21,3%.

I pazienti con un tumore a polmone a piccole cellule (SCLC) e con carico mutazionale del tumore (Tumor Mutation Burden, TMB) elevato hanno mostrato una percentuale di risposta obiettiva (ORR) più che raddoppiata se trattati con la combinazione degli inibitori dei checkpoint immunitari nivolumab e ipilimumab rispetto al solo nivolumab: 46,2% contro 21,3%.

In questi pazienti, la combinazione nivolumab più ipilimumab si è associata anche a un netto miglioramento della percentuale di sopravvivenza globale (OS) a un anno rispetto alla monoterapia con nivolumab: 62,4% contro 35,2%.

I dati arrivano da un’analisi esplorativa dello studio di fase I/II CheckMate-032, appena presentata a Yokohama, in Giappone, all’ultima Conferenza mondiale sul tumore del polmone (WCLC) dell’International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC), durante la sessione orale ‘Biomarker for Lung Cancer’.

Dall’analisi, inoltre, emerge che l’efficacia del trattamento – sia con la combinazione sia con la monoterapia – è maggiore nei pazienti con TMB elevato rispetto a quelli con TMB intermedio o basso. Un dato che va ad aggiungersi alle evidenze crescenti sulle potenzialità del TMB come marcatore predittivo di risposta all’immunoterapia.

Lo studio CheckMate-032
CheckMate-032 è un trial attualmente in corso, in aperto, nel quale si sono valutate sicurezza ed efficacia di nivolumab in monoterapia o in combinazione con ipilimumab in pazienti con diversi tumori solidi, tra cui il SCLC, avanzati o metastatici, già trattati in precedenza.

Tutti i partecipanti sono stati trattati fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità intollerabile e nello studio sono stati arruolati sia pazienti che esprimevano PD-L1 sia pazienti PD-L1-negativi.

Endpoint primario dello studio era l’ORR, valutata in modo centralizzato da revisori indipendenti, in cieco (blinded indipendent central review, BICR), mentre erano endpoint secondari la sicurezza, l’OS, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la durata della risposta (DOR). L’analisi dei biomarker era un obiettivo esplorativo.

I risultati di ORR, già presentati in precedenza, avevano mostrato nella popolazione ‘intent-to-treat’ (ITT), formata da 401 pazienti, un’ORR del 22% nel gruppo trattato con la combinazione contro 11% con nivolumab in monoterapia e il beneficio è risultato indipendente dall’espressione di PD-L1.

Servono biomarker predittivi migliori
C’è dunque bisogno di trovare biomarker migliori per i pazienti con SCLC. Le cellule tumorali accumulano gradualmente mutazioni che non si osservano nelle cellule normali. Il TMB è una misura quantitativa delle mutazioni che si manifestano nelle cellule tumorali ed è un biomarker che potrebbe aiutare a predire la probabilità di un paziente di rispondere all’immunoterapia con gli inibitori dei checkpoint immunitari.

Si sa che il SCLC, caratteristico dei fumatori, è caratterizzato da un TMB elevato. Nell’analisi presentata a Yokohama, dunque, i ricercatori hanno analizzato l’associazione tra TMB elevato e i benefici clinici ottenuti con nivolumab da solo o in combinazione con ipilimumab nei pazienti con SCLC dello studio CheckMate-032.

Tra i pazienti appartenenti alla popolazione ITT, 211 (il 53%) avevano un risultato di TMB valutabile per queste analisi e sono stati divisi in tre sottogruppi: pazienti con TMB elevato, intermedio e basso.

ORR, PFS e OS superiori nei pazienti con TMB elevato
Nei 78 pazienti trattati con nivolumab più ipilimumab, sia l’ORR sia la PFS sia l’OS sono risultate superiori nel sottogruppo con TMB elevato rispetto ai sottogruppi con TMB intermedio e basso. L’ORR è risultata del 46,2% nei pazienti con TMB elevato mentre in quelli con TMB intermedio e basso è stata rispettivamente del 16% e 22,2%. Invece, la PFS a un anno è stata rispettivamente del 30% contro 8% e 6,2% e l’OS a un anno rispettivamente del 62,4% contro 19,6% e 23,4%.

Nei 133 pazienti trattati con nivolumab in monoterapia si sono ottenuti risultati simili. L’ORR è risultata rispettivamente del 21,3% contro 6,8% e 4,8% rispettivamente nei pazienti con TMB intermedio e basso. La PFS a un anno è stata del 21,2% nei pazienti con TMB elevato, del 3,1% in quelli con TMB intermedio e non è stata valutabile in quelli con TMB basso, mentre l’OS a un anno è stata pari rispettivamente al 35,2%, contro 26% e 22,1%.

Nei pazienti con TMB elevato, combinazione doppiamente efficace rispetto alla monoterapia
“I dati esplorativi sul TMB dello studio CheckMate -032 sono i primi a mostrare le potenzialità di utilizzo del TMB per predire, in alcuni pazienti, la risposta alla combinazione di nivolumab e ipilimumab” afferma in una nota il coordinatore del trial, Matthew D. Hellmann, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.

“Nei pazienti con SCLC, la combinazione nivolumab più ipilimumab è risultata più efficace in quelli con TMB elevato e in questo sottogruppo l’ORR e l’OS a un anno sono risultate all’incirca raddoppiate con la combinazione rispetto alla monoterapia con ipilimumab” osservano Hellmann e i colleghi.

Ora, dicono i ricercatori, servono ulteriori studi prospettici per esplorare l’applicazione di questo marcatore in tutti i tipi di tumore del polmone e nell’ambito sia della monoterapia sia della combinazione di inibitori dei checkpoint immunitari, oltre che studi volti all’ottimizzazione dei cutoff del TMB.

Alessandra Terzaghi
N. Rizvi, et al. Impact of Tumor Mutation Burden on the Efficacy of Nivolumab or Nivolumab + Ipilimumab in Small Cell Lung Cancer: An Exploratory Analysis of CheckMate 032 (ID 11063). WCLC 2017; abstract OA 07.03.