L’aggiunta a docetaxel di ganetespib, un inibitore della heat shock protein 90 (Hsp90) sviluppato da Synta Pharmaceuticals, ha migliorato la sopravvivenza rispetto al solo docetaxel in pazienti con adenocarcinoma polmonare nello studio GALAXY-2, un trial di fase II presentato al congresso dell’American Society of Clinical Oncology, terminato ieri a Chicago.


Lo studio, randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo, mostra un guadagno di sopravvivenza di poco più di 2 mesi tra i pazienti trattati in seconda linea con ganetespib più docetaxel rispetto alla monoterapia con il taxano.


La Hsp90 è una proteina chaperone che svolge un ruolo essenziale nel ripiegamento corretto di altre proteine, le stabilizza contro lo shock termico (proteggendole dalla denaturazione) ha un ruolo nella degradazione proteica. Stabilizza anche alcune proteine implicate nella crescita tumorale, da qui l’interesse negli inibitori di Hsp90 come possibili farmaci antitumorali.


In linea di principio, bloccando l'attività di Hsp90, ganetespib dovrebbe inibire anche l’attività  anche di altre proteine coinvolte nello sviluppo dei tumori, come l’EGFR e la ALK.


Lo studio GALAXY-1 trial ha dimostrato per la prima volta che il principio è corretto, evidenziando, tra l’altro, un beneficio particolarmente marcato nei pazienti che avevano iniziato la terapia dopo 6 mesi dalla diagnosi.


Alcuni esperti presenti hanno definito i risultati del trial "entusiasmanti”, ma hanno anche detto che la prova definitiva della validità del principio arriverà solo se saranno positivi anche i risultati di uno studio di fase III, attualmente in corso.


Lo studio “suggerisce che potrebbe esserci un nuovo tipo di terapia all'orizzonte, ma è troppo presto per dire che effettivamente c’è" ha commentato Pasi Janne, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston.


Al congresso americano, Suresh Ramalingam, della Emory University di Atlanta, ha illustrato i risultati relativi al trattamento di 252 pazienti con adenocarcinoma polmonare in stadio IIIB e IV, tutti in progressione nonostante il trattamento iniziale standard con la chemioterapia a base di platino.


I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con docetaxel da solo (più un placebo)  o con docetaxel più ganetespib.


Gli enpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con livelli elevati di LDH e in quelli con tumori KRAS-positivi, mentre gli endpoint secondari principali erano l’OS e la PFS in tutta la popolazione di pazienti. In questa sede, tuttavia, Ramalingam, non ha presentato i dati sugli endpoint primari, non ancora disponibili.


L’autore ha riferito che nel braccio ganetespib si è ottenuta un’OS  più lunga rispetto al braccio di controllo: 9,8 mesi contro 7,4 rispetto al solo docetaxel (HR aggiustato 0,73; P = 0,041).


Per quanto riguarda la PFS, Ramalingam ha riferito che non è emerso alcun beneficio significativo dell’aggiunta di ganetespib sulla PFS nella intera popolazione studiata e ha aggiunto che i dati sui pazienti con KRAS mutato non sono ancora maturi.


Invece, il beneficio offerto dall’inibitore sull’OS non sembra essere influenzato dalla presenza o meno delle mutazioni di KRAS.


Nei 176 pazienti arruolati dopo 6 mesi dalla diagnosi, tuttavia, l'aggiunta di ganetespib a docetaxel ha migliorato significativamente sia la PFS sia l’OS.


In particolare, in questa popolazione, la PFS mediana è stata di 5,4 mesi con la combinazione dei due farmaci contro 3,4 mesi con il solo docetaxel (HR 0,61; P = 0,004), mentre l’OS mediana è stata di 10,7 mesi con la combinazione e 6,4 mesi con il solo taxano (HR 0,61; P = 0,009).


Questi pazienti rappresentano circa il 70% di quelli con adenocarcinoma polmonare avanzato e lo studio di fase III è condotto solo su tali pazienti.


I principali eventi avversi di grado 3 e 4 gli sono stati neutropenia, stanchezza, anemia, diarrea e neutropenia febbrile e hanno avuto un’incidenza simile nei due bracci.


S.S. Ramalingam, et al. A randomized study of ganetespib, a heat shock protein 90 inhibitor, in combination with docetaxel versus docetaxel alone for second-line therapy of lung adenocarcinoma (GALAXY-1). ASCO 2013; abstract CRA8007.


http://meetinglibrary.asco.org/content/112583-132