Ca al polmone ALK+, con alectinib sopravvivenza senza progressione triplicata rispetto allo standard. #ASCO2018

Il nuovo inibitore di ALK alectinib continua a dimostrarsi meglio tollerato e associato a una sopravvivenza libera da progressione (PFS) più lunga rispetto all'attuale standard of care, crizotinib, come trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato ALK positivo (ALK+). La conferma arriva dai dati aggiornati di sicurezza ed efficacia dello studio multicentrico di fase III ALEX, presentati a Chicago al meeting annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), fra i quali spicca, in particolare, una PFS più di tre volte superiore nel gruppo trattato con alectinib rispetto al gruppo trattato con crizotinib; un risultato definito dagli esperti "senza precedenti" fra gli inibitori di ALK in questa popolazione di pazienti e confermato anche nel sottogruppo con metastasi cerebrali.

Il nuovo inibitore di ALK alectinib continua a dimostrarsi meglio tollerato e associato a una sopravvivenza libera da progressione (PFS) più lunga rispetto all’attuale standard of care, crizotinib, come trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato ALK positivo (ALK+). La conferma arriva dai dati aggiornati di sicurezza ed efficacia dello studio multicentrico di fase III ALEX, presentati a Chicago al meeting annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), fra i quali spicca, in particolare, una PFS più di tre volte superiore nel gruppo trattato con alectinib rispetto al gruppo trattato con crizotinib; un risultato definito dagli esperti “senza precedenti” fra gli inibitori di ALK in questa popolazione di pazienti e confermato anche nel sottogruppo con metastasi cerebrali.

"Alectinib ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto a crizotinib indipendentemente dalla presenza di metastasi nel sistema nervoso centrale" scrivono nelle conclusioni gli autori, coordinati da D. Ross Camidge, dell'Università del Colorado di Aurora.
Inoltre, la qualità della risposta ottenuta con alectinib è evidenziata dalla maggior durata e dalla maggiore profondità della risposta rispetto a crizotinib, in pazienti con e senza metastasi cerebrali basale.

Possibile nuovo standard di cura
Alectinib è risultato anche più tollerabile nonostante il trattamento più lungo, "il che consolida il possibile posizionamento di alectinib come standard di cura per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK+" concludono ricercatori.
“Gli ultimi risultati dello studio ALEX mostrano un sostanziale miglioramento dell’efficacia con alectinib, che triplica la mediana della PFS rispetto alla terapia standard con crizotinib” ha affermato in una nota Filippo de Marinis, Direttore della Divisione di Oncologia Toracica dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano, che ha partecipato allo studio ALEX.

“Sono risultati molto importanti, perché dimostrano come il farmaco permetta di tenere sotto controllo la malattia per oltre 30 mesi, offrendo ai pazienti una soluzione più efficace e tollerabile e allo stesso tempo consenta di superare l’approccio più comune di somministrazione sequenziale dei farmaci a bersaglio molecolare” ha aggiunto l’oncologo italiano.
“In questo modo alectinib apre nuovi orizzonti per i pazienti candidandosi a diventare un trattamento di prima linea” ha sottolineato de Marinis.

Alectinib è un inibitore orale di ALK altamente selettivo e attivo nel tessuto cerebrale; il farmaco è stato approvato nel novembre scorso dalla Food and Drug Administration e il mese successivo dalla European Medicines Agency per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico ALK+, proprio sulla base dei risultati dello studio ALEX.

Lo studio ALEX
ALEX è un trial multicentrico internazionale, randomizzato e in aperto, che ha coinvolto 303 pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule in stadio IIIB/IV non sottoposti in precedenza ad alcuna terapia sistemica per la malattia avanzata, alcuni dei quali presentavano già metastasi cerebrali, asintomatiche, al momento dell’arruolamento.

I partecipanti sono stati assegnati casualmente in parti uguali al trattamento con alectinib 600 mg due volte al giorno oppure crizotinib 250 mg due volte al giorno e l’endpoint primario del trial era la PFS valutata dagli sperimentatori secondo i criteri RECIST v1.1, mentre tra gli endpoint secondari vi erano la percentuale di risposta obiettiva (ORR), il tempo di comparsa della progressione nel SNC, la durata della risposta, la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.
La prima analisi dei risultati aveva già evidenziato il prolungamento significativo della PFS offerto da alectinib rispetto allo standard of care nella popolazione di pazienti studiata. Infatti, la PFS mediana allora non era ancora stimabile nel braccio trattato con alectinib ed era risultata pari a 11,1 mesi in quello trattato con crizotinib (HR 0,47; IC al 95% 0,34-0,65; P < 0,001).

Beneficio di PFS confermato e aumentato, anche con metastasi cerebrali
Ora, al congresso americano, sono stati presentati dati aggiornati, raccolti fino all’1 dicembre 2017, con un follow-up di altri 10 mesi. I nuovi risultati confermano il senso di quelli precedenti e aumentano ulteriormente il beneficio di alectinib rispetto al farmaco di confronto.
Al momento dell’ultima analisi, il 47% dei pazienti trattati con alectinib e il 76,8% di quelli trattati con crizotinib erano in progressione o deceduti e la PFS valutata dallo sperimentatore era di 34,8 mesi nel braccio assegnato ad alectinib contro 10,9 mesi nel braccio assegnato a crizotinib; questa differenza si traduce in una riduzione del 57% del rischio di progressione della malattia o decesso con alectinib rispetto al farmaco di confronto (HR 0,43; IC al 95% 0,32-0,58).

Il vantaggio di alectinib rispetto allo standard si è mantenuto anche nel sottogruppo di pazienti con metastasi cerebrali al basale, nel quale la PFS mediana è risultata di 27,7 mesi con il nuovo ALK-inibitore contro 7,4 mesi con lo standard (HR 0,35; IC al 95% 0,22-0,56). Nel sottogruppo senza metastasi cerebrali, invece, la PFS mediana è risultata rispettivamente di 34,8 mesi contro 14,7 mesi (HR 0,47; IC al 95% 0,32-0,71).

Risposte più profonde e durature con alectinib
Anche la risposta al trattamento e la sua durata sono state superiori nel gruppo trattato con alectinib. Infatti, l’ORR è risultata dell'82,9% con il farmaco sperimentale contro 75,5% con lo standard, con rispettivamente sette contro tre risposte complete e 119 contro 111 risposte parziali, mentre la durata della risposta è risultata rispettivamente di 33,3 mesi contro 11,1 mesi (HR 0,33; IC al 95% 0,23-0,48).
I dati di OS, riferiscono gli autori, erano ancora immaturi al momento dell’ultima analisi.

Tollerabilità superiore
Nonostante la durata del trattamento significativamente maggiore con alectinib che non con crizotinib (27 mesi contro 10,8 mesi), la percentuale di pazienti con eventi avversi di grado 3-5 è risultata più bassa nel gruppo trattato con il primo farmaco (45% contro 51%), così come quella dei pazienti che hanno sviluppato eventi avversi tali da dover ridurre il dosaggio (rispettivamente 16% contro 21%) o interrompere il trattamento (rispettivamente 22% contro 25%).

Nella maggior parte dei casi, l’incidenza degli eventi avversi è risultata più alta tra i pazienti trattati con crizotinib, ma l'anemia e l'aumento della bilirubina sono risultati più frequenti con alectinib (rispettivamente 22% contro 7% e 16% contro 2%), così come la mialgia (16% contro 2%).

Infine, il 4% dei pazienti assegnati ad alectinib ha manifestato eventi avversi fatali, nessuno però ritenuto correlato al trattamento, contro il 5% dei pazienti assegnati allo standard, nei quali due di tali eventi sono stati messi in relazione al trattamento.

Il parere di un’esperta
“I pazienti con tumore al polmone avanzato ALK-positivo hanno una prognosi sfavorevole, e spesso presentano versamenti pleurici e metastasi a distanza, tra cui metastasi cerebrali. In questi pazienti, ottenere una PFS di quasi 35 mesi è un risultato incredibile e alectinib si è dimostrato oltretutto anche molto ben tollerato” ha commentato ai nostri microfoni Marina Garassino, responsabile della Struttura semplice di Oncologia Toraco-polmonare presso la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano.

Inoltre, ha aggiunto l’esperta italiana, “l’’inibitore di ALK attualmente in commercio, crizotinib, non controlla bene le metastasi cerebrali, che in questo tipo di pazienti sono estremamente frequenti, mentre alectinib ha dimostrato nello studio ALEX di offrire un controllo molto elevato di tali metastasi”.

Nel trial, infatti, “i pazienti con metastasi cerebrali hanno mostrato una prognosi paragonabile a quella dei pazienti che non le avevano, un dato che nel tumore del polmone non si era mai osservato prima e che, in un’ottica di multidisciplinarità, cambia anche il rapporto con il radioterapista per il trattamento delle lesioni cerebrali, perché ora con alectinib si può pensare di utilizzare solo la radioterapia nei pochi casi in cui il farmaco non funziona o nei casi in cui il paziente dopo circa 3 anni di trattamento col farmaco inizia a mostrare segni di progressione” ha sottolineato la specialista.

Alla luce di questi risultati, ha concluso Garassino, “alectinib ha ottime chance di diventare un nuovo standard per la terapia di prima linea del tumore al polmone con riarrangiamenti di ALK, perché consente di tenere sotto controllo la malattia per quasi 3 anni, di prevenire l’insorgenza delle metastasi cerebrali e, nei pazienti che già le hanno, di ridurle, probabilmente senza l’uso della radioterapia”.

D.R. Camidge, et al. Updated efficacy and safety data from the global phase III ALEX study of alectinib (ALC) vs crizotinib (CZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9043).

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