Brigatinib, un inibitore tirosin chinasico di ALK sperimentale, sviluppato da Ariad Pharmaceuticals, ha dimostrato una significativa attività antitumorale intracranica nei pazienti affetti da un tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) ALK-positivo e con metastasi cerebrali in uno studio preliminare presentato di recente alla European Lung Cancer Conference, a Ginevra.

Lo studio è un'analisi post-hoc su 49 pazienti affetti da NSCLC che già avevano metastasi cerebrali al basale L'analisi ha evidenziato che il trattamento con brigatinib ha portato a un controllo della malattia intracranica nell’87% dei pazienti con metastasi cerebrali misurabili e anche nell’87% di quelli con metastasi cerebrali non misurabili. La risposta intracranica è stata osservata nel 53% dei pazienti con metastasi cerebrali misurabili e nel 30% di quelli con lesioni non misurabili.

Dopo il trattamento, 45 pazienti hanno raggiunto una sopravvivenza libera da progressione (PFS) intracranica mediana di 22,3 mesi, con una durata mediana della risposta intracranica di 18,9 mesi.

Gli eventi avversi sono stati lievi o moderati e sono stati rappresentati da nausea in 29 pazienti (il 59%), diarrea in 28 (il 57%) e stanchezza in 24 (il 49%).

Giorgio V. Scagliotti, dell’Università degli Studi di Torino, invitato a discutere i risultati dello studio in occasione della conferenza, ha descritto lo sviluppo clinico degli inibitori di ALK come "incredibile", anche alla luce del breve lasso di tempo. Gli inibitori di ALK di seconda generazione sono caratterizzati da un’alta percentuale di risposta e di penetrazione nel sistema nervoso centrale, con un’ elevata efficacia contro le metastasi cerebrali non trattate e già trattate.

Nel 2014, brigatinib ha ricevuto dalla Food and Drug Administration lo status di ‘breakthrough therapy’ per il trattamento dei pazienti con NSCLC metastatico ALK-positivo, resistenti a crizotinib. La designazione si è basata sui risultati dello studio di fase I/II in corso. in cui si è visto che brigatinib ha attività antitumorale nei pazienti con NSCLC ALK-positivi, compresi quelli con metastasi cerebrali attive.

Il 90% dei soggetti valutati nell’analisi erano stati trattati in precedenza con crizotinib, che è lo standard di cura in questa popolazione di pazienti. Come trattamento di prima linea, crizotinib ha dimostrato di migliorare la PFS e la percentuale di risposta obiettiva rispetto alla chemioterapia standard nei pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo. Tuttavia, nei pazienti con NSCLC ALK-positivi che sono resistenti a crizotinib la progressione della malattia nel sistema nervoso centrale è frequente.

I pazienti valutati nell’analisi post hoc facevano parte del campione di uno studio multicentrico più ampio di fase I/II a singolo braccio, su pazienti con neoplasie avanzate, tra cui anche l’NSCLC ALK-positivo. Il campione  comprendeva 137 pazienti, 79 dei quali avevano un NSCLC ALK-positivo e 71 erano già stati trattati in precedenza con crizotinib.

Tutti i partecipanti sono stati trattati con brigatinib a dosaggi giornalieri compresi tra 30 a 300 mg e sono stati suddivisi in tre coorti trattate con 90 mg, da 90 a 180 mg (escalation dopo 7 giorni) o 180 mg di brigatinib.

Dei 14 pazienti trattati con brigatinib 90 mg, nessuno ha avuto una risposta completa, 11 (il 79%) hanno avuto una risposta parziale e uno (il 7%) ha ottenuto una stabilizzazione della malattia, mentre nessun paziente ha mostrato progressione della malattia.

Nei 26 pazienti trattati con brigatinib da 90 a 180 mg, tre (il 12%) hanno mostrato una risposta completa, 18 (il 69%) una risposta parziale e due (l’8%) una stabilizzazione della malattia, mentre un paziente ha mostrato progressione della malattia.

Infine, nei 25 pazienti trattati con brigatinib 180 mg, due (l’8%) hanno avuto una risposta completa,15 (il 60%) una risposta parziale e tre (il 12%) una stabilizzazione della malattia, che è, invece, progredita in cinque pazienti.

La PFS mediana nei pazienti trattati con la dose più bassa dell’inibitore è stata di 12,9 mesi, mentre non è stata raggiunta nella coorte trattata con una dose da 90 a 180 mg e nei pazienti trattati con 180 mg è stata di 11,1 mesi.

Dei pazienti con NSCLC ALK-positivi, 46  mostravano alla risonanza magnetica basale metastasi cerebrali misurabili (definite come lesioni aventi un diametro di almeno 10 mm).

Sulla base dei risultati di questo studio e dell’analisi post hoc, è stato avviato un altro studio di fase II, chiamato ALTA, in cui si sta valutando brigatinib in pazienti con NSCLC ALK-positivi e con metastasi cerebrali. Si tratta di uno studio multicentrico internazionale, randomizzato e in aperto, in cui si stanno valutando efficacia e sicurezza di due diversi schemi posologici di brigatinib nei pazienti con NSCLC ALK-positivo, localmente avanzato o metastatico, già trattati in precedenza con crizotinib. Brigatinib sarà somministrato alla dose di 90 mg al giorno, continuativamente in un ciclo di 28 giorni oppure alla dose di 90 mg al giorno per 7 giorni e successivamente alla dose di 180 mg al giorno.

D. Kerstein, et al. Evaluation of anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor brigatinib [AP26113] in patients (Pts) with ALK+ non–small cell lung cancer (NSCLC) and brain metastases. European Lung Cancer Conference 2015; abstract LBA4.

R. Rosell, et al. Phase I/II study of AP26113 in patients (Pts) with advanced malignancies, including anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): analysis of safety and efficacy at selected phase 2 doses. European Lung Cancer Conference 2015; abstract 99O.