Ca al polmone avanzato, con pembrolizumab in prima linea addio alla chemio nella maggior parte dei casi. #ASCO2018

Oncologia-Ematologia

È ora di dire addio alla chemioterapia di prima linea per i pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule in stadio avanzato? In molti casi parrebbe proprio di sì. A indicarlo sono i risultati dello studio KEYNOTE-042, un trial multicentrico internazionale di fase III condotto su un'ampia casistica di pazienti con istologia sia squamosa sia non squamosa trattati in prima linea con pembrolizumab.

È ora di dire addio alla chemioterapia di prima linea per i pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule in stadio avanzato? In molti casi parrebbe proprio di sì. A indicarlo sono i risultati dello studio KEYNOTE-042, un trial multicentrico internazionale di fase III condotto su un’ampia casistica di pazienti con istologia sia squamosa sia non squamosa trattati in prima linea con pembrolizumab e presentato in sessione plenaria all’ultimo congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago.

Lo studio ha dimostrato che l’immunoterapia con l’anti-PD-1 pembrolizumab, in prima linea, è più efficace della chemioterapia e migliora in modo significativo la sopravvivenza globale (OS), anche nei pazienti che presentano un’espressione bassa o minima del biomarcatore PD-L1 (il ligando di PD-1 nel checkpoint immunitario PD1/PD-L1)).

Infatti, i pazienti trattati con pembrolizumab nel trial sono sopravvissuti da 4 a 8 mesi in più, a seconda del loro livello di espressione di PD-L1, rispetto a quelli sottoposti alla chemioterapia standard.
Più pazienti trattabili in prima linea con la mono-immunoterapia

Questi risultati potrebbero ampliare notevolmente, addirittura raddoppiare, la popolazione di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato trattabili in prima linea con la sola immunoterapia e sono stati salutati come “un traguardo fondamentale” dagli esperti presenti al congresso.

“Fino a ieri, si poteva sostituire la chemioterapia tradizionale con pembrolizumab solo nei pazienti con un’espressione di PD-L1 superiore al 50%. Lo studio KEYNOTE-042, invece. mostra che si può utilizzare l’immunoterapico da solo, al posto della chemioterapia, anche in caso di espressione più bassa di questo biomarcatore, almeno superiore all’1%, e quindi nel 50-60% dei pazienti. Questo rappresenta un enorme passo in avanti” ha sottolineato ai microfoni di Pharmastar Filippo de Marinis, Direttore della Divisione di Oncologia Toracica dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano.

“KEYNOTE-042 è uno studio sicuramente importante sia per la numerosità della casistica sia per il dato di incremento dell’OS mediana osservato in tutta la popolazione studiata, anche se l’entità del beneficio probabilmente dipende soprattutto dall’effetto ottenuto nel sottogruppo con un’espressione di PD-L1 uguale o superiore al 50%” ha aggiunto Diego Cortinovis, dell’Unità Operativa di Oncologia Medica dell’Azienda Ospedaliera S. Gerardo di Monza.

Sopravvivenza maggiore, con meno effetti tossici
Nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 1%, pembrolizumab è risultato associato a un vantaggio di OS del 20% rispetto alla chemioterapia. In quelli con un’espressione più alta di PD-L1, il beneficio dell'immunoterapia rispetto alla chemioterapia è risultato ancora superiore, con un’OS migliore del 23% nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 20% e migliore del 31% in quelli con un'espressione del ligando ≥ 50%.
Inoltre, in questo studio, l'immunoterapia ha più che raddoppiato la durata della risposta complessiva al trattamento, indipendentemente dal livello di espressione di PD-L1.

Il tutto, con l’ulteriore vantaggio di una tollerabilità decisamente migliore. Nei pazienti trattati con pembrolizumab, infatti, si è osservata un’incidenza molto inferiore delle tossicità rispetto a quelli trattati con la chemioterapia, con meno della metà degli eventi avversi di grado 3 o superiore.

Una doppia vittoria per i pazienti

In conferenza stampa, l'esperto dell’ASCO John Heymach, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston, ha detto di considerare i risultati di KEYNOTE-042 come “una doppia vittoria per i pazienti".

L’oncologo ha fatto notare che spesso i progressi nella sopravvivenza per i pazienti con un cancro ai polmoni si sono ottenuti al prezzo di tossicità significative. “In questo caso, al contrario, i pazienti assegnati all’immunoterapia non solo vivono più a lungo ... ma fanno anche un trattamento che è sostanzialmente meno tossico su quasi tutti i fronti", il che ha un forte impatto sulla loro vita quotidiana, perché in genere le tossicità associate a pembrolizumab sono "facilmente gestibili" rispetto a quelle tipiche della chemioterapia e sono reversibili quando si sospende il farmaco.

Secondo Heymach, gli studi attuali e recenti mostrano che "stiamo lasciando un'era nella quale l'unica scelta per i pazienti con carcinoma polmonare era iniziare con la chemioterapia, perché ora possiamo affermare che la stragrande maggioranza dei pazienti può ottenere un beneficio facendo l’immunoterapia anziché la chemio".

I presupposti
Fino a poco tempo fa, la chemioterapia rappresentava la cura standard per il trattamento di prima dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, non ‘oncogene addicted’, cioè non portatori di mutazioni driver come le mutazioni attivanti di EGFR o le traslocazioni di ALK.

Tuttavia, nello studio di fase III KEYNOTE-024 pembrolizumab ha mostrato di migliorare in modo significativo sia la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sia l’OS rispetto alla chemioterapia come trattamento di prima linea per il carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, in pazienti senza mutazioni driver e con un’espressione di PD-L1 ≥50 %, che rappresentano circa un terzo dei casi. Grazie a questi risultati pembrolizumab ha avuto l’ok per quest’indicazione sia in Europa sia negli Stati Uniti.

Altri studi, principalmente di seconda linea, hanno poi suggerito che gli immunoterapici anti-PD-L1 potrebbero essere efficaci anche nei pazienti con un'espressione del biomarcatore scarsa o nulla. Ed è su questa base che ha preso il via lo studio KEYNOYE-042, il trial più ampio finora eseguito su pembrolizumab in monoterapia.

Lo studio KEYNOTE-042
KEYNOTE-042 è uno studio randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 1274 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, con istologia sia squamosa sia non squamosa, aventi un’espressione di PD-L1 ≥ 1%, ma non portatori di alterazioni genetiche trattabili con farmaci mirati come gli inibitori di EGFR o ALK.

I partecipanti sono stati suddivisi in tre sottogruppi in base al livello di espressione di PD-L1: con Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 50% (599 pazienti), TPS ≥ 20% (818 pazienti) e TPS ≥ 1% (tutti i partecipanti).
In ogni sottogruppo, gli sperimentatori hanno assegnato un ugual numero di pazienti al trattamento con pembrolizumab (200 mg ogni 3 settimane per un massimo di 35 cicli) o alla chemioterapia scelta dal medico fra paclitaxel più carboplatino o pemetrexed più carboplatino, a seconda dell’istologia, per un massimo di 6 cicli.

OS maggiore con l’immunoterapia, a prescindere dall’espressione di PD-L1
L'OS, che era l’endpoint primario dello studio, è risultata significativamente maggiore con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia per tutti i livelli di espressione di PD-L1.

Nel sottogruppo con espressione di PD-L1 ≥50%, l’OS mediana è risultata di 20,0 mesi con pembrolizumab contro 12,2 mesi con la chemio, con un hazard ratio (HR) pari a HR 0,69 (P = 0,0003).
Nel sottogruppo con espressione di PD-L1 ≥ 20%, l’OS mediana è risultata rispettivamente di 17,7 mesi contro 13,0 mesi, con un HR pari a 0,77 (P = 0,0020).

Infine, nel sottogruppo con espressione di PD-L1 ≥ 1%, l’OS mediana è risultata rispettivamente di 16,7 mesi contro 12,1 mesi, con un HR pari a 0,81 (P = 0,018).
Anche i tassi di risposta sono risultati più alti tra i pazienti trattati con pembrolizumab: 39,5% contro 32% nel sottogruppo con TPS ≥ 50%, 33,4% contro 28,9% in quello con TPS ≥ 20% e 27,3% contro 26,5% in quello con TPS ≥1%.

Risultato analogo per quanto riguarda la durata della risposta al trattamento, che è stata maggiore con pembrolizumab in tutti e tre i sottogruppi: 20,2 mesi contro 10,8 mesi con TPS ≥ 50%, 20,2 mesi contro 8,3 mesi con TPS ≥ 20% e 20,2 mesi contro 8,3 mesi con TPS ≥ 1%.

Profilo di tossicità più favorevole
Anche il profilo di tossicità di pembrolizumab è apparso sostanzialmente più favorevole di quello associato alla chemioterapia, con un’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento rispettivamente del 62,7% contro 89,9%, un’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento di grado da 3 a 5 rispettivamente del 17,8% contro 41% e un’incidenza di interruzioni della terapia dovute agli eventi avversi rispettivamente del 9,4% e 9%.

Come previsto, gli eventi avversi immuno-mediati sono risultati più frequenti con pembrolizumab: 27,8% contro 7,2% con la chemioterapia. Nel braccio trattato con l’anti-PD-1 c’è stato anche un decesso immuno-correlato, ma gli autori non sono sicuri che sia stato direttamente correlato al trattamento in quanto il paziente era anche in progressione.

Sulla base di questi risultati, ha concluso il primo autore dello studio, Gilberto Lopes, del Sylvester Comprehensive Cancer Center presso lo University of Miami Health System in Florida, “pembrolizumab diventa un'opzione per i pazienti che hanno un carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato e non hanno mutazioni di EGFR o traslocazioni di ALK e hanno un’espressione di PD-L1 almeno dell'1%".

Ancora molte domande senza risposta
Tuttavia, l’oncologo ha anche sottolineato che c’è ancora molto lavoro da fare, perché oggi questi pazienti vanno meglio, ma non ancora abbastanza, in quanto nonostante i notevoli progressi terapeutici degli ultimi anni, nella stragrande maggioranza dei casi il tumore finisce per progredire, fino a portare alla morte del paziente.

Sulla stessa linea anche Heimach, che ha sottolineato come servano ulteriori studi per capire chi può trarre il massimo beneficio da quali farmaci, da soli o in combinazione. "Ci sono ancora importanti domande senza risposta, ma ci sono diversi studi che le stanno affrontando" ha detto l’esperto.

Per esempio, bisogna capire se vi siano pazienti per i quali la combinazione di immunoterapia e chemioterapia è superiore alla sola immunoterapia, se le combinazioni di due immunoterapici sono superiori alla monoterapia, se e come sia possibile integrare immunoterapia e farmaci mirati e come agire quando i pazienti progrediscono dopo la monoterapia con un anti-PD-1.

Un passo avanti fondamentale
"Per ora, penso che si sia comunque raggiunto un traguardo importante, perché si sta chiudendo l'era in cui la chemioterapia era l'unica opzione per i pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule avanzato” ha ribadito Heymach.
"D’ora in poi, quasi tutti i pazienti con questo tumore potranno essere curati senza fare l’immunoterapia: con l'immunoterapia o, se hanno una mutazione driver, con un farmaco mirato appropriato. Perciò l’immunoterapia potrà essere utilizzata dalla stragrande maggioranza di questi pazienti come trattamento di prima linea, e questo rappresenta un reale progresso" ha concluso Heymach.

“Un numero più ampio di pazienti colpiti da questa neoplasia in fase avanzata potrà avere a disposizione questa nuova opzione terapeutica, più efficace e con meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia” ha chiosato de Marinis, anche se, ha osservato Cortinovis, “bisognerà attendere dati di follow-up un po’ più lunghi per poter capire ancora meglio quale sia il beneficio dell’immunoterapia nelle varie sottopopolazioni di pazienti”.

Quali farmaci a quali pazienti?
Leena Gandhi, del Perlmutter Cancer Center della New York University, invitata dagli organizzatori a discutere i risultati dello studio KEYNOTE-042, ha osservato che sebbene l'inibizione di PD-1 abbia "cambiato il panorama" del trattamento del tumore al polmone non a piccole cellule avanzato, resta da capire meglio quali farmaci dare a quali pazienti.

L’esperta ha fatto notare che nello studio in questione la maggior parte del beneficio di pembrolizumab si è visto nel gruppo con un'espressione di PD-L1 ≥ del 50% e ha ricordato che nello studio KEYNOTE-189 (pubblicato il 31 maggio sul New England Journal of Medicine), la combinazione di pembrolizumab e chemioterapia ha mostrato di fornire benefici di OS, ma anche di PFS e risposta complessiva, maggiori rispetto a quelli osservati nel KEYNOTE-042.

Un’altra questione che potrebbe influire sulla scelta del trattamento per un dato paziente è quella dei biomarcatori di outcome, come appunto l'espressione di PD-L1, che tuttavia non mostra una buona correlazione con la risposta.

Sebbene il carico di mutazioni del tumore non sia stato ancora validato come biomarcatore di risposta, la Gandhi ha detto che sembra offrire un valore aggiunto quando combinato con i livelli di espressione di PD-L1. Inoltre, ha ricordato, la profilazione molecolare può essere eseguita in tempi sempre più brevi e può quindi offrire informazioni utili per il processo decisionale.

Secondo l’esperta, con un ulteriore perfezionamento dei biomarcatori e una migliore profilazione delle risposte dei pazienti, alla fine sarà possibile individuare gruppi specifici di pazienti che traggono beneficio dall’immunoterapia con singoli farmaci, oppure dalle combinazioni di immunoterapici o dalla combinazione di chemioterapia e immunoterapia.

G. Lopes, et al. Pembrolizumab (pembro) versus platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced/metastatic NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥ 1%: Open-label, phase 3 KEYNOTE-042 study. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr LBA4)
https://meetinglibrary.asco.org/record/165950/abstract