L’utilizzo della radioterapia stereotassica corporea (SBRT) abbinata all’anti-EGFR erlotinib ha dato risultati "eclatanti" in termini di sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IV, in uno studio di fase II pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

"Storicamente, la terapia farmacologica non è riuscita a controllare stabilmente i tumori visibili nella maggior parte dei pazienti" ha detto il primo autore dello studio, Robert Timmerman, dello UT Southwestern Medical Center di Dallas, in un’intervista. “Con questo nuovo paradigma di trattamento, la malattia grave è tenuta sotto controllo dall’SBRT, non dai farmaci. Il farmaco ha, invece, il compito di evitare la comparsa di nuovi tumori che altrimenti si svilupperebbero a partire dai tumori nascosti microscopici”.

I pazienti con NSCLC in stadio IV in cui la malattia progredisce dopo la terapia di prima linea hanno un’OS e una PFS limitate e nella maggior parte dei casi il fallimento della terapia si manifesta con la progressione nelle sedi originarie del tumore, osservano Timmerman e i colleghi nell’introduzione. Il gruppo ha ipotizzato, invece, che una citoriduzione con la SBRT possa aiutare i farmaci sistemici a ritardare la ricaduta.

Per testare la validità di quest’ipotesi, il gruppo di Timmerman ha effettuato un trial di fase II a singolo braccio su 24 pazienti (13 uomini e 11 donne) con NSCLC in stadio IV, con un’età mediana di 67 anni. Tutti erano in progressione nonostante una prima chemioterapia a base di platino e il follow-up mediano è stato di 11,6 mesi.

Dopo aver iniziato il trattamento con erlotinib, tutti i pazienti sono stati sottoposti a SBRT in tutte le sedi colpite dalla malattia e il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia stessa.

In totale sono state trattate 52 sedi e 16 partecipanti sono stati trattati in più di una sede. La sede irradiata più comunemente è stata il parenchima polmonare.

La PFS mediana è risultata di 14,7 mesi e l’OS mediana di 20,4 mesi. Anche se nel trial non c’era alcun braccio di confronto, questi numeri sono nettamente superiori a quelli osservati negli studi storici sui pazienti con NSCLC sottoposti alla terapia sistemica, nei quali, tipicamente, la PFS e l’OS sono risultate comprese, rispettivamente, tra 2 e 4 mesi e 6 e 9 mesi.

È degno di nota anche il fatto che nella maggior parte dei pazienti, alla fine, si sia osservata progressione in nuove sedi distanti e solo tre delle 47 lesioni misurabili sono state trovate all'interno dei campi sottoposti alla SBRT.

Gli autori hanno valutato lo status mutazionale dell’EGFR in 13 pazienti e nessuno è risultato portatore di mutazioni del gene corrispondenti. Questo suggerisce che a prolungare la PFS sia stata la SBRT piuttosto che il farmaco. Nei pazienti con mutazioni dell’EGFR, la combinazione erlotinib-SBRT potrebbe dare risultati ancora migliori.

"Il trattamento sembra aver modificato radicalmente il momento in cui si manifesta la progressione e il pattern di fallimento della terapia" ha detto Timmerman. "La PFS di 14,7 mesi osservata nel nostro studio implica che i pazienti ‘hanno potuto prendersi una vacanza prolungata dalla progressione’, durante la quale hanno potuto continuare a  fare la loro vita, senza doversi più focalizzare sulla ricerca di un altro trattamento".

L’autore ha riferito che, in alcuni casi, i pazienti in cui si è osservata progressione in sedi distanti hanno continuato il trattamento con erlotinib e sono stati sottoposti a un’ulteriore SBRT; alcuni sono rimasti in trattamento con erlotinib per più di 4 anni.

Timmerman ha anche detto che il suo gruppo ha proposto uno studio randomizzato più ampio in cui si utilizzi questo paradigma di trattamento come terapia di prima linea in pazienti con NSCLC e anche la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ha in programma di fare uno studio separato in pazienti con NSCLC metastatico.

“Nella comunità oncologica è tuttora aperto il dibattito sul possibile impatto della terapia locale sulla sulla sopravvivenza globale nei pazienti con un tumore in fase metastatica” scrive Salma K. Jabbour, del Rutgers Cancer Institute of New Jersey di New Brunswick, nel suo editoriale di commento. “Affinché un tumore metastatizzi, deve essere presente a livello microscopico nella circolazione sistemica, il che giustifica la necessita di una terapia sistemica e porterebbe a mettere in dubbio l’utilità di una terapia locale”.

“Tuttavia, è stato dimostrato che una riduzione del carico tumorale attraverso un trattamenti locale, in alcuni setting, migliora effettivamente la sopravvivenza globale e può portare a un controllo a lungo termine della malattia”.

L’esperto cita alcuni esempi e sottolinea che lo studio di Timmerman e i suoi collaboratori evidenzia l’importanza  della terapia locale nel NSCLC metastatico, già trattato.

L’implicazione di questo trial, conclude l’editorialista, è che il controllo locale può essere ottenuto in modo non invasivo, può ritardare la progressione della malattia e il ricorso ad altre terapie e può migliorare la sopravvivenza.

“Sarà ora necessario valutare in modo prospettico una terapia aggressiva locale sul tumore primario e su foci metastatici limitati, dopo e con la terapia sistemica” aggiunge l’esperto.

Infine, scrive, “si spera che l’avvento dei farmaci mirati permetta ai pazienti di sopravvivere più a lungo e quindi di migliorare la capacità della terapia locale di migliorare ulteriormente gli outcome.

Alessandra Terzaghi

P. Iyengar, et al. Phase II Trial of Stereotactic Body Radiation Therapy Combined With Erlotinib for Patients With Limited but Progressive Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2014; doi: 10.1200/JCO.2014.56.7412.
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