Il trattamento con l’inibitore del checkpoint immunitario PD-1 nivolumab in monoterapia ha portato a percentuali di risposta e di sopravvivenza globale (OS) decisamente incoraggianti in un gruppo di pazienti un tumore al polmone non a piccole cellule pesantemente pretrattati, in uno studio multicentrico di fase I pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

Gli autori del lavoro, coordinati da Scott N. Gettinger, dello Yale Cancer Center di New Haven, nel Connecticut, spiegano nell’introduzione che negli ultimi 10 anni i progressi nel trattamento del tumore al polmone non a piccole cellule sono stati modesti. "Anche se le terapie a bersaglio molecolare hanno avuto un impatto significativo sulla piccola quota di pazienti i cui tumori sono portatori di mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico o di riarrangiamenti del gene della chinasi del linfoma anaplastico, la maggior parte dei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule avanzato muore entro un anno dalla diagnosi” scrivono i ricercatori.

In un trial di fase I su pazienti affetti da NSCLC avanzato, melanoma o carcinoma a cellule renali, riferiscono ancora gli autori, nivolumab è risultato ben tollerato e attivo.

Gettinger e i colleghi hanno quindi messo alla prova il farmaco in 129 pazienti trattati con dosaggi crescenti di nivolumab: 1 mg/kg (in 33 pazienti), 3 mg/kg (in 37 pazienti) o 10 mg/kg (in 59 pazienti) due volte alla settimana in cicli di 8 settimane, per un massimo di 96 settimane.

Il follow-up mediano è stato di 39 mesi.

La percentuale di risposta complessiva (ORR) è stata del 17,1% (IC al 95% 11,0%-24,7%), la durata della risposta di 17,0 mesi (IC al 95% 1,4-36,8), l’OS di 9,9 mesi (IC al 95% 7,8-12,4) e la percentuale di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni rispettivamente del 42%, 24% e 18%.

L’OS mediana nel gruppo trattato con 1 mg/kg, e in quello trattato con 10 mg/kg è stata di 9,2 mesi, tuttavia, i pazienti trattati con 3 mg/kg, la dose attualmente utilizzata per gli studi di fase III, hanno raggiunto un’OS di 14,9 mesi (IC al 95% 7,3-30,3). In quest’ultimo gruppo, inoltre, l’ORR è stata del 24,3% (IC al 95% 11,8%-41,2%) e la sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni rispettivamente del 56%, 42% e il 27%.

La PFS mediana nell’intera popolazione è stata di 2,3 mesi (IC al 95% 1,8-3,7).

I ricercatori riferiscono, inoltre, che le percentuali di risposta, l’OS mediana e le percentuali di sopravvivenza sono risultate comparabili nei pazienti con istologia squamosa e in quelli con istologia non squamosa.

Un altro dato interessante è che nel sottogruppo di pazienti che avevano già fatto tre o più trattamenti in precedenza, l'ORR è risultata del 21%, simile a quella registrata nella popolazione complessiva.

"Questo dato mette in luce una differenza rispetto alla chemioterapia, nella quale le percentuali di risposta diminuiscono via via che si procede con le linee di terapia. I risultati ottenuti con nivolumab hanno superato quelli attesi per le chemioterapie di seconda e terza linea, pur tenendo conto dei caveat di uno studio di fase I di dose-escalation" scrivono i ricercatori.

Nel tumore al polmone non a piccole cellule, infatti, risultati attesi per le chemioterapie di seconda linea sono pari a un’ORR compresa tra il 7% e il 9%, un’OS mediana di circa 8 mesi e una sopravvivenza a un anno di circa il 30%.

L’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado è stata del 71% e i più frequenti sono stati l’affaticamento (24%), il calo dell'appetito (12%) e la diarrea (10%). Nel 14% dei pazienti si sono manifestati eventi avversi di grado 3-4 e il più comune è stato la fatica (3%). Inoltre, ci sono stati tre decessi correlati al trattamento, tutti causati da una polmonite. Tuttavia, gli autori non hanno osservato una chiara relazione tra sviluppo della polmonite e dosaggio o durata del trattamento. Gettinger e i colleghi riferiscono che sono in fase di preparazione linee guida per l'identificazione e precoce e la gestione di quest’evento avverso.

Inoltre, gli autori aggiungono che sono in corso ulteriori studi di fase I, II e III per valutare nivolumab e anche altri anticorpi diretti contro il checkpoint immunitario PD-1 o il suo ligando PD-L1, e che gli studi fatti finora hanno dato costantemente risultati incoraggianti nei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule avanzato.

"Gli sforzi si stanno ora concentrando sulla valutazione di potenziali biomarcatori predittivi, come l’espressione di PD-L1 da parte del tumore, per selezionare le popolazioni che hanno più probabilità di trarre beneficio dagli anticorpi mirati contro l'asse PD-1" scrivono i ricercatori.

Alessandra Terzaghi

S.N. Gettinger, et al. Overall Survival and Long-Term Safety of Nivolumab (Anti–Programmed Death 1 Antibody, BMS-936558, ONO-4538) in Patients With Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2015; doi: 10.1200/JCO.2014.58.3708.
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