Oncologia-Ematologia

Ca al polmone avanzato, pembrolizumab pił chemio possibile nuovo standard di prima linea per il tipo squamoso. #ASCO2018

La combinazione del farmaco immunoterapico anti-PD-1 pembrolizumab con la chemioterapia di prima linea migliora in modo significativo sia la sopravvivenza sia la percentuale di risposta rispetto alla sola chemio nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, con istologia squamosa. Lo dimostrano i risultati ad interim dello studio multicentrico di fase 3 KEYNOTE-407, uno dei pił interessanti sul tumore al polmone presentati quest'anno al congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

La combinazione del farmaco immunoterapico anti-PD-1 pembrolizumab con la chemioterapia di prima linea migliora in modo significativo sia la sopravvivenza sia la percentuale di risposta rispetto alla sola chemio nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, con istologia squamosa. Lo dimostrano i risultati ad interim dello studio multicentrico di fase 3 KEYNOTE-407, uno dei più interessanti sul tumore al polmone presentati quest’anno al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

Il trial è il primo a dimostrare l’efficacia di un farmaco anti PD-1 in combinazione con la chemioterapia in questo gruppo di pazienti.

“KEYNOTE 407 è uno studio molto importante perché è stato condotto in pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule in stadio avanzato e con istotipo squamoso. Questi pazienti sono meno numerosi rispetto a quelli con istologia non squamosa e rappresentano circa il 20% dei casi di tumore polmonare, ma sono anche pazienti per i quali ci sono state poche novità negli ultimi anni e in cui fino ad oggi si utilizzavano farmaci chemioterapici vecchi di più di 20 anni” ha spiegato a noi di Pharmastar Francesco Grossi, dell’IRCCS AOU San Martino-IST, di Genova.

Miglioramento della sopravvivenza sia globale sia libera da progressione
“Lo studio ha dato risultati estremamente positivi per entrambi gli endpoint primari, che erano la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione” ha aggiunto Grossi.
L'aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia con carboplatino più paclitaxel o nab-paclitaxel ha mostrato, infatti, di ridurre del 36% il rischio di decesso rispetto alla sola chemioterapia e la sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 15,9 mesi nel gruppo trattato con la combinazione contro 11,3 mesi in quello trattato con la sola chemio (HR 0,64; IC al 95% 0,49-0,85; P = 0,0008).

Il beneficio di OS è stato osservato indipendentemente dal livello di espressione del biomarcatore PD-L1 (il ligando di PD-1 nel checkpoint immunitario PD-1/PD-L1), dal tipo di taxano della doppietta chemioterapica, dall’età, dal sesso e dal performance status ECOG del paziente.

Combinando l’anti-PD-1 con la chemio si è migliorata anche la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la cui mediana è risultata di 6,4 mesi nel gruppo trattato con l’aggiunta di pembrolizumab contro 4,8 mesi in quello trattato con la sola chemioterapia, con una riduzione del 44% del rischio di progressione o decesso associata al trattamento con la combinazione (HR 0,56; IC al 95% 0,45-0,70; P < 0,0001).

Anche se il beneficio di PFS si è osservato per tutti i livelli di espressione di PD-L1, gli autori hanno trovato una correlazione tra aumento dell’espressione del biomarcatore e maggiore entità del beneficio.
"I dati suggeriscono che la combinazione pembrolizumab più carboplatino e paclitaxel o nab-paclitaxel dovrebbe diventare un nuovo standard di cura per il trattamento di prima linea del carcinoma metastatico non a piccole cellule squamoso, indipendentemente dall'espressione di PD-L1" ha affermato l'autore principale dello studio, Luis Paz-Ares, dell'Ospedale Universitario 12 de Octubre di Madrid, presentando i dati.

Il disegno dello studio
Lo studio KEYNOTE-407 è un trial randomizzato, controllato e in doppio cieco che ha coinvolto 559 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV, con istologia squamosa, non trattati in precedenza e con un ECOG performance status pari a 0 o 1.

I partecipanti sono stati trattati con carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (200 mg/m2) ogni 3 settimane o nab-paclitaxel settimanale (100 mg/m2) più pembrolizumab (200 mg ogni 3 settimane) oppure un placebo per 4 cicli (ogni 3 settimane), seguiti dal solo pembrolizumab (200 mg ogni 3 settimane) o un placebo per un massimo di 31 cicli, per un totale potenziale di 35 cicli. Dopo i primi 4 cicli, i pazienti assegnati al braccio di controllo potevano passare al trattamento con pembrolizumab per i potenziali ulteriori 31 cicli.

Il protocollo dello studio prevede tre analisi ad interim prima dell’analisi finale, che sarà effettuata dopo che si saranno registrati 361 decessi. All’ASCO Paz-Ares ha presentato i risultati della seconda analisi ad interim (la prima effettuata sui dati di OS e PFS), con dati raccolti e analizzati fino al 3 aprile 2108, quando 349 pazienti erano già in progressione o deceduti.

Al momento dell’analisi erano stati trattati 279 pazienti nel braccio assegnato a pembrolizumab più chemioterapia e 280 nel braccio assegnato alla sola chemio. Nel braccio trattato con l’anti-PD-1, 121 pazienti erano ancora in trattamento e 157 avevano interrotto l'assunzione del farmaco, nella maggior parte dei casi a causa della progressione della malattia (in 99 pazienti) o di eventi avversi (in 48 pazienti). Nel braccio di controllo, i pazienti ancora in trattamento erano 72 e quelli che avevano sospeso il farmaco 208, di cui 166 a causa della progressione della malattia e 25 a causa di eventi avversi.

Le caratteristiche di base dei partecipanti erano ben bilanciate nei due bracci di trattamento. In quello trattato con pembrolizumab più chemio, l'età mediana era di 65 anni (range: 29-87), il 79,1% dei pazienti era di sesso maschile, il 73,7% aveva un performance status ECOG pari a 1, il 7,2% aveva metastasi cerebrali stabili e il 92,1% era fumatore o ex-fumatore. Inoltre, il 60,8% dei pazienti era stato trattato con paclitaxel come taxano.

Vantaggio della combinazione pembolizumab-chemio con tutti i livelli di espressione di PD-L1
“Un altro dato molto interessante dello studio KEYNOTE-407 riguarda l’analisi dei sottogruppi di pazienti stratificati sulla base dell’espressione di PD-L1” ha osservato Grossi.
Gli autori del trial hanno misurato l’espressione del biomarcatore con il Tumor Proportion Score (TPS) e hanno suddiviso i pazienti in tre sottogruppi: con TPS < 1%, con TPS compreso fra 1% e 49% e con TPS ≥ 50%. Nel braccio assegnato a pembrolizumab, i pazienti con TPS < 1% erano il 34,2%, quelli con TPS fra 1% e 49% il 37,1% e quelli con TPS ≥ 50% il 26,1%, mentre le percentuali corrispondenti nel braccio di controllo erano rispettivamente del 35,2%, 37% e 26%.

“Si è osservato un vantaggio a favore della combinazione di immunoterapia e chemioterapia sia nei pazienti con una forte espressione di PD-L1, sia in quelli con espressione intermedia del biomarcatore sia in quelli con espressione del ligando inferiore all’1%. Questo è un aspetto molto importante perché implica che possiamo usare questa combinazione in tutti i pazienti, indipendentemente dal loro grado di espressione di PD-L1” ha sottolineato Grossi.

Infatti, l'HR per l’OS è risultato pari a 0,61, 0,57 e 0,64 a favore del braccio trattato con pembrolizumab combinato con la chemio rispettivamente nel sottogruppo con TPS < 1%, in quello con TPS fra 1% e 49% e in quello con TPS ≥50%.

Negli stessi tre sottogruppi, l'HR per la PFS è risultato pari rispettivamente a 0,68, 0,56 e 0,37 a favore del braccio assegnato all’anti-PD-1 in aggiunta alla chemio.

Miglioramento della risposta
Un endpoint secondario chiave dello studio era il tasso di risposta complessiva (ORR), anch’esso migliorato dall’aggiunta dell’immunoterapia alla chemio. L’ORR è risultato, infatti, del 57,9%, nel braccio trattato con pembrolizumab contro 38,4% nel braccio di controllo, con un tasso di risposta completa rispettivamente dell'1,4% contro 2,1% e un tasso di risposta parziale rispettivamente del 56,5% contro 36,3%.

La durata mediana della risposta è stata rispettivamente di 7,7 mesi contro 4,8 mesi.
Inoltre, i pazienti che hanno mostrato una stabilizzazione della malattia sono stati rispettivamente il 28,1% e 37%, quelli andati in progressione rispettivamente il 6,1% e 13,9% e quelli in cui non si è potuta valutare la risposta rispettivamente il 2,2% e 2,5%.

Conferme sul profilo di sicurezza
Lo studio KEYNOTE-407 conferma anche il profilo di sicurezza di pembrolizumab già emerso in altri trial.
Gli eventi avversi di tutte le cause di grado 3/5 hanno avuto un’incidenza del 69,8% nel braccio trattato con la combinazione pembrolizumab più chemio e 68,2% nel braccio di controllo, mentre gli eventi avversi correlati al trattamento che ne hanno determinato l’interruzione hanno avuto un’incidenza rispettivamente del 23,4% contro 11,8%.
Gli eventi avversi immuno-mediati di grado 3/5 e le reazioni all'infusione si sono manifestati rispettivamente nel 10,8% dei pazienti contro il 3,2%, mentre si sono registrati eventi avversi correlati al trattamento rivelatisi fatali rispettivamente nel 3,6% dei pazienti contro il 2,1%.

Sulla base di questi risultati, MSD, l’azienda che produce pembrolizumab, ha già presentato alle autorità regolatorie la domanda per ampliare le indicazioni del farmaco, in modo da comprenderne l’uso in combinazione con la chemioterapia standard come trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, con istologia squamosa.

Secondo molti, molti il via libera arriverà in tempi brevi e la combinazione ha tutte le carte in regola per diventare presto l’opzione terapeutica leader per il trattamento di prima linea di questi pazienti, con la monoterapia con pembrolizumab come alternativa, grazie ai risultati positivi dello studio KEYNOTE-042, presentato anch’esso all’ASCO.

L.G. Paz-Ares, et al. Phase 3 study of carboplatin-paclitaxel/nab-paclitaxel (Chemo) with or without pembrolizumab (Pembro) for patients (Pts) with metastatic squamous (Sq) non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 105).
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