Ca al polmone, brigatinib promettente dopo crizotinib nei pazienti ALK-positivi

Il trattamento con l'inibitore delle tirosin chinasi (TKI) sperimentale brigatinib ha portato a buone percentuali di risposta in uno studio chiave di fase II su pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule ALK-positivi, nei quali il tumore aveva ripreso a crescere dopo il trattamento con crizotinib. I risultati del trial, chiamato ALTA, sono stati presentati durante i lavori dell'ultimo congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), terminato da poco a Chicago.

Il trattamento con l’inibitore delle tirosin chinasi (TKI) sperimentale brigatinib ha portato a buone percentuali di risposta in uno studio chiave di fase II su pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule ALK-positivi, nei quali il tumore aveva ripreso a crescere dopo il trattamento con crizotinib. I risultati del trial, chiamato ALTA, sono stati presentati durante i lavori dell’ultimo congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), terminato da poco a Chicago.

"La maggior parte dei pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule ALK-positivi trattati con crizotinib finisce in progressione, spesso a causa di mutazioni acquisite di resistenza di ALK e/o a causa di una scarsa penetrazione del farmaco nel sistema nervoso centrale " ha detto Dong-Wan Kim, del National University Hospital di Seoul, presentando lo studio.

Brigatinib, un TKI di ALK di nuova generazione progettato per avere un'ampia attività contro le mutazioni di resistenza del gene ALK, ha mostrato un’attività clinica promettente in uno studio di fase I/II su pazienti affetti da cancro al polmone non a piccole cellule ALK-positivo, già trattati con crizotinib. Da qui la decisione di Ariad di proseguirne lo sviluppo con lo studio ALTA, che è tuttora in corso.

ALTA è un trial randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 222 pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, progredito dopo il trattamento con crizotinib e non trattati con nessun altro inibitore di ALK.

Dato che nello studio di fase I/II le risposte e gli eventi avversi sono risultati variabili a seconda della dose iniziale di brigatinib, nello studio ALTA i pazienti sono stati assegnati a due diversi regimi di trattamento: il gruppo A, formato da 112 pazienti, è stato trattato con brigatinib 90 mg per via orale una volta al giorno, mentre il gruppo B, formato da 110 pazienti, è stato trattato con lo stesso dosaggio per 7 giorni e poi con 180 mg una volta al giorno.

L'età media dei pazienti era di 50,5 anni nel gruppo A e 56,5 anni nel gruppo B, e la maggior parte dei pazienti (rispettivamente il 71% e 67%) aveva metastasi cerebrali al basale. Il 29 febbraio 2016 (data dell’ultima analisi), il 57% dei pazienti trattati con 90 mg e il 69% dei pazienti trattati con 180 mg era ancora in trattamento.

La percentuale di risposta obiettiva (ORR, endpoint primario del trial) è risultata del 45%, con una risposta completa confermata, nel gruppo A, e del 54%, con quattro risposte complete confermate, nel gruppo B. 

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 9,2 mesi con 90 mg e 12,9 mesi con 180 mg, mentre la sopravvivenza globale (OS) mediana non è stata ancora raggiunta in nessuno dei gruppi; l’OS a un anno è risultata, invece, del 71% con brigatinib 90 mg e dell'80% con la dose più alta.

Kim ha poi riferito che l'ORR è stata maggiore con brigatinib 180 mg anche tra i pazienti con metastasi cerebrali misurabili attive al basale: 73% contro 37%. La PFS intracranica è risultata di 15,6 mesi con la dose più bassa e la mediana non è ancora stata raggiunta nel gruppo trattato con 180 mg.

Gli eventi avverso più comuni di grado 3 o superiore manifestatisi durante il trattamento sono stati ipertensione (con un’incidenza del 6% in entrambi i gruppi), dispnea (3% nel gruppo A e 2% nel gruppo B), aumento della creatina fosfochinasi ematica (3% e 9%) e altri. Inoltre, i pazienti che hanno dovuto interrompere il trattamento sono stati il 3% nel gruppo A e l’8% nel gruppo B, mentre quelli che hanno richiesto una riduzione del dosaggio sono stati rispettivamente il 7% e 20%.

"Brigatinib ha dimostrato un'efficacia sostanziale e un profilo di sicurezza accettabile in entrambi i bracci" ha detto Kim. "La valutazione dei risultati di efficacia e degli eventi avversi giustifica la scelta del dosaggio pi alto, 180 mg, per lo sviluppo futuro del farmaco. Brigatinib ha le potenzialità per essere una nuova e promettente opzione terapeutica per i pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule ALK-positivo resistenti a crizotinib" ha concluso l’autore.

Kim ha anche riferito che è già partito uno studio di fase III su brigatinib utilizzato a dosaggi crescenti e confrontato con crizotinib in pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule ALK-positivo avanzato naive ai TKI.

L’esperto invitato a discutere lo studio, Shirish M. Gadgeel, del Karmanos Cancer Institute presso la Wayne State University di Detroit, ha commentato: “penso sia diventato ancora più imperativo sforzarsi di definire quali pazienti particolari possono beneficiare di più di un particolare farmaco". L’oncologo ha anche osservato che nel 6% dei pazienti trattati con brigatinib si sono osservati eventi avversi polmonari, dato che ha definito “leggermente preoccupante”. Ciononostante, Gadgeel ha previsto che sulla base dei dati dello studio ALTA la Food and Drug Administration concederà il suo via libera al farmaco. L’agenzia gli aveva concesso lo status di ‘breakthrough therapy’ nel 2014 e nel maggio scorso gli ha riconosciuto anche lo status di farmaco orfano.

D-W. Kim, et al. Brigatinib (BRG) in patients (pts) with crizotinib (CRZ)-refractory ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC): First report of efficacy and safety from a pivotal randomized phase (ph) 2 trial (ALTA). ASCO 2016; J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9007)
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