Ca al polmone, brigatinib promettente nei pazienti con riarrangiamenti di ALK sia na´ve sia pretrattati

Il trattamento con l'Inibitore delle tirosin chinasi (TKI) di seconda generazione brigatinib ha portato a percentuali di risposta promettenti in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con riarrangiamenti di ALK in uno studio multicentrico internazionale di fase I/II appena pubblicato su The Lancet Oncology.

Il trattamento con l’Inibitore delle tirosin chinasi (TKI) di seconda generazione brigatinib ha portato a percentuali di risposta promettenti in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con riarrangiamenti di ALK in uno studio multicentrico internazionale di fase I/II appena pubblicato su The Lancet Oncology. Le risposte sono state osservate sia nei pazienti già trattati con crizotinib sia in quelli mai trattati prima con questo TKI.

Riarrangiamenti di ALK si verificano in circa il 5% dei pazienti con NSCLC. "Nonostante crizotinib sia inizialmente molto attivo, la maggior parte dei pazienti sviluppa inevitabilmente una resistenza al farmaco" scrivono gli autori dello studio, guidati da Scott N. Gettinger, dello Yale Cancer Center di New Haven, nel Connecticut. Per superare il problema delle resistenze, sono stati sviluppati diversi altri TKI di ALK, tra cui ceritinib o alectinib, ma brigatinib ha mostrato uno spettro più ampio di attività preclinica.

Nello studio, a singolo braccio e in aperto, tuttora in corso, gli autori hanno arruolato in totale 137 pazienti con varie neoplasie maligne in stadio avanzato, 66 dei quali nella parte di fase I e i rimanenti in diverse coorti nella parte di fase II. Nell’intera coorte studiata, 79 pazienti (il 58%) erano affetti da NSCLC con ALK riarrangiato. Nella fase II della sperimentazione, gli autori hanno testato tre diversi dosaggi: 180 mg una volta al giorno, 90 mg una volta al giorno e 180 mg una volta al giorno con un lead-in di 7 giorni a 90 mg. 

In questa seconda fase dello studio, tutti e quattro i pazienti con NSCLC con ALK riarrangiato naïve agli inibitori di ALK hanno ottenuto una risposta obiettiva, mentre dei 42 trattati in precedenza con crizotinib, quelli che hanno risposto al trattamento sono stati 31 (il 74%). Inoltre, hanno risposto a brigatinib anche cinque dei sei pazienti (l’83%) con metastasi cerebrali misurabili, pretrattati o meno con crizotinib.

In totale, 51 dei 71 pazienti con NSCLC con riarrangiamenti di ALK trattati in precedenza con crizotinib hanno mostrato una risposta obiettiva e 44 (il 62%) una risposta obiettiva confermata. Tutti gli otto pazienti naïve a crizotinib valutati nelle due fasi dello studio hanno mostrato una risposta obiettiva confermata e si sono anche ottenute tre risposte intracraniche nei sei pazienti con metastasi cerebrali.

Gli eventi avversi più comuni manifestatisi durante il trattamento sono stati la nausea, in 72 pazienti (53%), la fatica, in 59 pazienti (43%), e la diarrea in 56 pazienti (41%). La maggior parte di questi effetti collaterali è stata di grado 1 o 2, mentre gli eventi avversi più comuni di grado 3/4 sono stati aumento delle lipasi (9%), dispnea (6%) e ipertensione (5%).

Gli eventi avversi hanno richiesto una riduzione della dose nel 15% dei 98 pazienti trattati con un qualsiasi dosaggio del farmaco nella fase II dello studio e 16 pazienti sono morti durante il trattamento o entro 31 giorni dall'ultima somministrazione di brigatinib (di cui otto a causa della progressione della neoplasia).

"Brigatinib mostra un'attività promettente nei pazienti con NSCLC con riarrangiamenti di ALK, compresi quelli già trattati con crizotinib, quelli naïve a crizotinib e quelli con metastasi cerebrali" concludono gli autori, aggiungendo che questi dati offrono evidenze a supporto di un ulteriore sviluppo del farmaco come potenziale nuova opzione terapeutica per questi pazienti.

Gettinger e i colleghi riferiscono, inoltre, che in un trial randomizzato di fase II si stanno attualmente valutando efficacia e sicurezza di due dei regimi testati nella fase II di questo studio (90 mg once daily e 180 mg once daily con un lead-in di 7 giorni con 90 mg).

"Nei pazienti con NSCLC ALK-positivi probabilmente ci saranno ulteriori miglioramenti negli outcome effettuando una selezione razionale di terapie combinate sulla base dei profili molecolari dei tumori dei singoli pazienti" scrive Shirish M. Gadgeel, del Karmanos Cancer Institute presso la Wayne State University di Detroit, nel suo editoriale di commento.

Tuttavia, avverte l’esperto, la disponibilità di diversi inibitori di ALK potrebbe far sì che medici li utilizzino secondo una sequenza non specifica. "La comunità oncologica deve non solo resistere a queste tentazioni, ma favorire ulteriormente questi progressi in modo scientificamente rigoroso, in modo da selezionare per i pazienti con NSCLC ALK-positivo i farmaci o le combinazioni di farmaci più appropriati" conclude l’oncologo.

S.N Gettinger, et al. Activity and safety of brigatinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and other malignancies: a single-arm, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016; http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30392-8
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