Cabozantinib aggiunto a erlotinib ha mostrato di avere attività antitumorale in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) EGFR-positivi e pesantemente pretrattati, in progressione dopo il trattamento con il solo erlotinib, in uno studio multicentrico di fase II presentato a Chicago al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Lo studio ha mostrato una significativa riduzione del tasso di crescita dei tumori nell’85% dei pazienti trattati con cabozantinib in aggiunta a erlotinib, ha spiegato la prima autrice dello studio, Karen L. Reckamp, a capo del Lung Cancer and Thoracic Oncology Program dell’ospedale City of Hope di Duarte, in California.

I pazienti con mutazioni dell’EGFR rispondono bene alla terapia con farmaci anti-EGFR, ma dopo aver mostrato una risposta clinica in genere vanno incontro a progressione e sviluppano una resistenza secondaria.

La mutazione T790M nell’esone 20 del gene dell’EGFR è responsabile di circa il 50% della resistenza acquisita a erlotinib e può essere accompagnata da amplificazione del proto-oncogene MET, che favorisce la comparsa di resistenza acquisita agli inibitori della tirosina chinasi (TKI) dell’EGFR in circa il 20% dei casi.

Finora, non si è ancora stabilito quale sia la terapia ottimale per i pazienti in cui il tumore rialza la testa dopo la terapia con TKI dell’EGFR.

"Cabozantinib è un TKI multitarget e ha come bersaglio il recettore del VEGF, MET, RET, AXL, c-KIT e molte altre proteine" ha spiegato la Reckamp. "Tuttavia, per questo studio eravamo interessati soprattutto a testare la sua attività anti-VEGFR e anti-MET in combinazione con erlotinib in pazienti con resistenza acquisita ai TKI dell’EGFR".

L’autrice ha ricordato che In uno studio preliminare di fase I/II nel quale cabozantinib è stato combinato con erlotinib in pazienti non selezionati con NSCLC, tre partecipanti trattati in precedenza con erlotinib hanno mostrato una risposta parziale e uno portatore della mutazione T790M ha ottenuto una stabilizzazione prolungata della malattia ( superiore ai 9 mesi).

Lo studio presentato al congresso dell’ASCO è un trial a braccio singolo che ha coinvolto 37 pazienti portatori di una mutazione nota dell’EGFR e in progressione dopo il trattamento precedente con erlotinib. I partecipanti, arruolati tra il maggio 2013 e il gennaio 2014 in quattro centri, avevano già fatto in precedenza una mediana di due terapie sistemiche e 14 ne avevano fatte più di due, fino a un massimo di otto. Ventisei dei 37 pazienti avevano una mutazione dell’EGFR nell’esone 19 e 11 una mutazione nell’esone 21.

Dopo una mediana di quattro cicli di trattamento e un follow-up mediano di 5,9 mesi, due pazienti hanno avuto una risposta parziale, uno ha mostrato una risposta parziale non confermata e 22 hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia. Il tasso di controllo della malattia, definito come raggiungimento di una risposta parziale o una stabilizzazione della malattia dopo 8 settimane e oltre, è risultato del 67,6% (25 pazienti su 37).

Ventidue dei 26 pazienti portatori di una mutazione nota dell’EGFR hanno mostrato una riduzione significativa della velocità di crescita della neoplasia, corrispondente a un aumento di oltre il 30% del tempo di raddoppio delle dimensioni del tumore, utilizzando come controllo per ciascun paziente la velocità di crescita del suo tumore durante il precedente trattamento con il TKI.

Buone notizie anche sul fronte della sicurezza e tollerabilità. La combinazione di cabozantinib e erlotinib, infatti, è stata generalmente ben tollerata e le tossicità più comuni di grado 2 sono state la diarrea e la fatica. La diarrea è stata anche l’evento avverso più comune di grado 3 (con un’incidenza del 30%). Inoltre, sono stati segnalati quattro eventi avversi di grado 4: vomito in un paziente, un aumento delle lipasi in due pazienti e un aumento dell’amilasi sierica in un paziente.

La Reckamp ha concluso il suo intervento dicendo che la combinazione di cabozantinib ed erlotinib merita di essere studiata ulteriormente nei pazienti con NSCLC con mutazioni dell’EGFR e ha aggiunto che è già in corso una valutazione della correlazione della risposta con l’amplificazione di MET e la mutazione T790M.

K.L. Reckamp, et al. Phase II trial of XL184 (cabozantinib) plus erlotinib in patients with advanced EGFR-mutant non-small cell lung cancer with progressive disease on epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor therapy: a California Cancer Consortium phase II trial (NCI 9303). J Clin Oncol. 2014;32:5s (suppl; abstr 8014).

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