Nuovi dati presentati all’ASCO dimostrano che ceritinib (precedentemente noto come LDK378) ha ridotto l’estensione dei tumori nei pazienti con NSCLC ALK+ (carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo per ALK [chinasi del linfoma anaplastico]), compresi quelli che avevano già ricevuto un trattamento preliminare con un inibitore di ALK e quelli che lo ricevevano per la prima volta. Sono stati osservati risultati anche nei pazienti con NSCLC ALK+ che erano entrati nello studio con metastasi cerebrali.

«Ceritinib ha dimostrato un elevato livello di attività nei pazienti con NSCLC ALK+, a prescindere dal fatto che fossero stati precedentemente trattati o meno con un inibitore di ALK», ha dichiarato il responsabile della ricerca Dong-Wan Kim, MD, PhD, del Seoul National University Hospital. «Un altro risultato degno di nota in questa popolazione di studio è che ceritinib ha dimostrato di essere attivo sui pazienti nei quali il tumore aveva dato metastasi al cervello, una condizione che attualmente rappresenta una delle sfide più impegnative nell’ambito del trattamento del NCSLC ALK+».

In una popolazione complessiva di 246 pazienti con NSCLC, ceritinib ha ottenuto un tasso di risposta globale (ORR [overall response rate]) del 58,5% e una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS [progression-free survival]) di 8,2 mesi. Di questi, 124 pazienti sono entrati nello studio con metastasi cerebrali e hanno ottenuto un ORR del 54,0% e una PFS mediana di 6,9 mesi. Gli eventi avversi più comuni, verificatisi in oltre la metà dei pazienti, sono stati diarrea, nausea, vomito, dolori addominali e affaticamento1. Il 2-7% circa dei pazienti con NSCLC è portatore del riarrangiamento del gene ALK, che causa la crescita del tumore3. Questi pazienti sono candidati al trattamento con un inibitore di ALK mirato. I pazienti con NSCLC ALK+ sono spesso più giovani della media dei pazienti con NSCLC, e in molti casi non hanno mai fumato.

Lo studio presentato al meeting ASCO è servito come base per l’approvazione di ceritinib da parte della US Food and Drug Administration (FDA), che è stata annunciata nell’aprile 2014 e che ha fatto seguito alla designazione, da parte della stessa FDA, di “Terapia Fortemente Innovativa” (Breakthrough Therapy), formulata meno di tre anni e mezzo dopo l’arruolamento del primo paziente negli studi clinici. Ulteriori revisioni regolatorie sono attualmente in corso nell’Unione Europea, in Argentina e in Svizzera.

Lo studio e il programma di sperimentazioni cliniche con ceritinib

In questo studio di Fase I a singolo braccio, i 246 pazienti con NSCLC ALK+ hanno ricevuto ceritinib 750 mg al giorno e hanno avuto un follow-up durato in media 7 mesi. Di questi, 166 (67%) avevano ricevuto almeno due terapie precedenti e 163 (66%) erano stati precedentemente trattati con un inibitore di ALK. I risultati dello studio hanno dimostrato che i pazienti trattati con ceritinib hanno ottenuto un ORR del 58,5% [IC 95%, 52,1-64,8%] e una PFS mediana di 8,2 mesi [IC 95%, 6,7-10,1 mesi]. La durata mediana della risposta è stata di 9,7 mesi [IC 95%, 7,0-11,4 mesi], con un tempo mediano alla prima risposta di 6 settimane dopo l’inizio del trattamento1.

Tra i 163 pazienti trattati con ceritinib 750 mg al giorno che erano stati trattati in precedenza con l’inibitore di ALK crizotinib, comunemente prescritto, l’ORR è stato del 54,6% [IC 95%, 46,6-62,4%] e la PFS di 6,9 mesi [IC 95%, 5,4-8,4 mesi]. Negli 83 pazienti che non avevano ricevuto alcun precedente trattamento con un inibitore di ALK, l’ORR è stata del 66,3% [IC 95%, 55,1-76,3%] e la PFS non è stata raggiunta (NR) alla data di cutoff , poiché la maggior parte dei pazienti era ancora in corso di trattamento con ceritinib1.

Nei 124 pazienti che avevano iniziato lo studio con metastasi cerebrali, ceritinib ha ottenuto un ORR del 54,0% [IC 95%, 44,9-63,0%] e una PFS mediana di 6,9 mesi [IC 95%, 5,4-8,4 mesi]. È stata osservata una riduzione dell’estensione del tumore nel 50,0% dei pazienti [49 su 98; IC 95%, 39,7-60,3%] con metastasi cerebrali che avevano ricevuto una precedente terapia con un inibitore di ALK, mentre il 69,2% dei pazienti [18 su 26; IC 95%, 48,2-85,7%] con metastasi cerebrali che non erano stati trattati in precedenza con un inibitore di ALK ha ottenuto una riduzione dell’estensione del tumore dopo il trattamento con ceritinib1.

L’interruzione del trattamento a causa di eventi avversi si è verificata nel 10% dei pazienti1.
Tra i 255 pazienti trattati con ceritinib, inclusi 246 pazienti con NSCLC e nove pazienti con altri tipi di tumore, 150 (59%) hanno richiesto almeno una riduzione della dose. Gli eventi avversi più frequenti (incidenza >50%) tra i 255 pazienti sono stati diarrea (86%), nausea (80%), vomito (60%), dolore addominale (54%) e affaticamento (52%). Le anomalie di laboratorio più comuni (incidenza >50%) sono state la riduzione dei livelli di  emoglobina (84%) e l’aumento dei livelli di ALT (80%), AST (75%) e creatinina (58%). Le anomalie di laboratorio di grado 3-4 più comuni (incidenza >10%) sono state l’aumento dei livelli di ALT (27%), di AST (13%) e di glucosio (13%)1.

Questo studio fa parte del programma Novartis di sperimentazioni cliniche in corso in questa popolazione di pazienti. Attualmente sono in corso, in oltre 300 centri disseminati in più di 30 Paesi nel mondo, diverse sperimentazioni cliniche di primaria importanza per valutare il trattamento con ceritinib.

Ceritinib
Ceritinib è indicato negli Stati Uniti per il trattamento dei pazienti con NSCLC metastatico ALK+ che hanno manifestato progressione della malattia o che sono intolleranti a crizotinib. Questa indicazione è stata approvata con procedura accelerata, sulla base del tasso di risposta e della durata della risposta stessa. Non è stato stabilito un miglioramento della sopravvivenza o dei sintomi correlati alla malattia. L’approvazione per questa indicazione potrebbe essere subordinata alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi clinici confermativi.
Ceritinib è un farmaco di prescrizione approvato dalla FDA, attualmente disponibile solo negli Stati Uniti, in un certo numero di farmacie specializzate. Fuori dagli Stati Uniti, ceritinib (LDK378) è un medicinale sperimentale e non è stato ancora approvato dalle autorità regolatorie.