L’inibitore della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) di nuova generazione ceritinib ha confermato di avere un’attività antitumorale clinicamente significativa in pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC) ALK-positivo, anche in quelli con metastasi cerebrali, in un lavoro presentato al recente congresso annuale della Society for Neuro-Oncology (SNO), a Miami.

Il primo inibitore di ALK ad aver ottenuto l'approvazione per i pazienti con NSCLC è stato crizotinib; tuttavia, questo farmaco ha notoriamente un’efficacia limitata nel sistema nervoso centrale, ha spiegato Ranee Mehra, del Fox Chase Cancer Center di Philadelphia. Tant’è vero che negli studi su crizotinib, circa il 46% dei pazienti trattati è andato in progressione, sviluppando metastasi cerebrali.

Ceritinib, che di recente ha ricevuto il via libera dell’Fda per i pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo, si è dimostrato efficace in pazienti con metastasi cerebrali indipendentemente dall’aver fatto o meno un trattamento precedente con un altro inibitore di ALK. Quest’efficacia potrebbe essere correlata alla potenza di ceritinib, che sembra essere 20 volte maggiore rispetto a quella di crizotinib, ha spiegato la ricercatrice.

Nello studio di fase I ASCEND, su cui si è basata l'approvazione di ceritinib, pazienti non trattati in precedenza con altri inibitori di ALK e trattati con ceritinib hanno mostrato una percentuale di risposta complessiva (ORR) del 72,3% e una sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS) di 18,4 mesi, mentre in quelli già trattati con inibitori di ALK, l'ORR è stata del 56,4% e la PFS mediana di 6,9 mesi.

I risultati presentati al meeting della SNO provengono da un sottogruppo di pazienti con metastasi cerebrali che avevano partecipato allo studio ASCEND-1. In questo sottogruppo, i ricercatori hanno analizzato la risposta dei pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo e con metastasi cerebrali neurologicamente e clinicamente stabili al basale, trattati con 750 mg/die di ceritinib.

In totale, 124 pazienti dello studio ASCEND-1 avevano già metastasi cerebrali all’inizio del trial, tra cui 98 già trattati prima con l’inibitore di ALK e 26 no. Questo sottogruppo con metastasi cerebrali aveva un'età media di 51 anni; Il tempo mediano trascorso dalla diagnosi di NSCLC alla prima somministrazione di ceritinib è stato di 20,5 mesi e la durata mediana dell’esposizione di 27 settimane.

Nell’intera coorte, l'ORR è stata del 54%, mentre è stata rispettivamente del 50% nei pazienti già trattati con l’inibitore di ALK e 69,2% nei pazienti naive. La durata mediana della risposta nel sottogruppo dei pazienti con metastasi cerebrali è stata di 7 mesi, di, 6,9 mesi in quelli già trattati con l’inibitore di ALK e non stimabile in quelli naive. La PFS mediana è risultata, invece, rispettivamente di 6,9 e 8,3 mesi.

Quattordici pazienti avevano lesioni target misurabili al basale e la metà ha mostrato una risposta a livello cerebrale (di cui quattro pazienti già trattati con l’inibitore di ALK e tre naïve) e il 21,4% ha ottenuto una stabilizzazione della malattia. Tutti i pazienti in cui si osservata tale stabilizzazione erano già stati trattati in precedenza con un inibitore di ALK.

In termini di sicurezza, i più comuni eventi avversi di qualsiasi grado manifestatisi nell’intera coorte rispetto al sottogruppo di pazienti con metastasi cerebrali sono stati diarrea (86% contro 79%), nausea (80% contro 82%) e vomito (60% contro 63% ). "Tutti i pazienti hanno manifestato almeno un evento avverso" ha riferito l’l’autrice.

Ceritinib è un nuovo inibitore di ALK attivo per via orale. L’inibizione di ALK porta al blocco della trasduzione del segnale mediata da questa chinasi e all’inibizione della crescita cellulare. Alterazioni e riarrangiamenti del gene ALK sono presenti in diversi tumori. "Dal 2% al 7% circa dei pazienti con un tumore al polmone non a piccole cellule presenta un riarrangiamento di questo gene " ha detto Mehra.

Sia i pazienti già trattati con un inibitore di ALK sia quelli naïve hanno mostrato risposte intracraniche durature, ha riferito, inoltre, la ricercatrice. A causa dei pochi dati disponibili, gli autori non hanno potuto valutare l'effetto di una radioterapia intracranica precedente.

Presto, ha segnalato la Mehra, partirà uno studio di fase II in cui si valuterà ceritinib specificamente per le metastasi cerebrali. Inoltre, è già iniziato l’arruolamento in due studi di fase III in cui si valuteranno ulteriormente l'efficacia e la sicurezza di ceritinib nei pazienti con NSCLC ALK-positivo. Nel primo, l’inibitore sarà confrontato con la chemioterapia in pazienti con NSCLC ALK-positivo non trattati in precedenza (NCT01828099). Nel secondo, invece, si confronterà ceritinib con la chemioterapia in pazienti con NSCLC ALK-positivi in progressione dopo essere stati trattati con la chemioterapia e crizotinib (NCT01828112).

A. Shaw, et al. Ceritinib (LDK378) for treatment of patients with ALK-rearranged (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) and brain metastases (BM) in the ASCEND-1 trial. SNO Annual Meeting 2014; abstract BM-32.