Un inibitore covalente di KRAS, noto per ora con la sigla SML-8-73-1, e potenziale capostipite di una nuova classe, si è dimostrato promettente negli studi preclinici, tanto da diventare il protagonista di una collaborazione tra il Dana-Farber Cancer Institute e Astellas Pharma, che durerà 3 anni.

KRAS, l'oncogene mutato più frequentemente, è al centro della ricerca da oltre 20 anni, senza molto successo. Le mutazioni di questo gene, difficile da colpire, sono comuni nei pazienti colpiti da un cancro al polmone o al pancreas, e in generale denotano una prognosi peggiore.

Nel corso degli ultimi 10 anni, i farmaci mirati contro le traslocazioni di ALK e le mutazioni dell’EGFR hanno rivoluzionato il trattamento di molti pazienti colpiti da tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC), con un miglioramento sostanziale della sopravvivenza. Tuttavia, le mutazioni di KRAS non sono sovrapponibili a quelle dell’EGFR e di ALK, e per i pazienti portatori di tali mutazioni l'unica opzione approvata rimane la chemioterapia.

"Si tratta di una popolazione di pazienti oncologiCI per i quali gli approcci terapeutici attuali sono limitati. Siamo entusiasti di poter collaborare con Astellas per cercare di sviluppare un nuovo approccio per il trattamento dei tumori con mutazioni di KRAS" afferma Pasi A. Janne, direttore scientifico del Belfer Institute for Applied Cancer Science presso il Dana-Farber Cancer Institute di Boston, in un comunicato stampa.

In un articolo pubblicato nel gennaio scorso, a firma di Nathanael Gray, che dirigerà anche il nuovo progetto di ricerca in collaborazione con Astellas, SML-8-73-1 si è dimostrato promettente nei modelli preclinici nel colpire in modo selettivo l’oncogene KRAS. In quello studio, il trattamento con SML-8-73-1 ha mostrato di legarsi irreversibilmente al KRAS mutato, rendendo inattivo il gene con la mutazione G12C, e si dimostrato in grado di inibire efficacemente la trasduzione del segnalazione attraverso il KRAS aberrante. In una seconda pubblicazione, in giugno, Gray e il suo gruppo hanno fornito ulteriori dettagli sull’interazione strutturale tra l’inibitore sperimentale e il suo bersaglio.

Il nuovo agente compete con i ligandi naturali di KRAS, il GTP e il GDP, e il legame è irreversibile anche in presenza di concentrazioni elevate di GTP e GDP. Oltre che irreversibile, l’inibitore è anche selettivo: è stato infatti dimostrato che si lega solo alla proteina KRAS e non alle circa 100 altri proteine della famiglia RAS.

Il nuovo agente è costituito da una cloroacetammide elettrofila legata a un gruppo beta fosfato, che consente di modificare covalentemente la cisteina in posizione 12 del KRAS con la mutazione G12C. L’inibitore è selettivo per i tumori positivi alla mutazione G12C di KRAS, presente in circa il 50% degli adenocarcinomi polmonari legati a RAS e più comune nei fumatori.

In base ai termini dell’accordo, Astellas avrà la possibilità di ottenere dal Dana Farber una licenza esclusiva valida in tutto il mondo sui nuovi inibitori di KRAS che potranno emergere dal progetto di ricerca, dei quali sarà poi responsabile dell’ulteriore ricerca preclinica e dello sviluppo clinico, nonché, in caso di successo, della commercializzazione.

Oltre alla inibizione diretta di KRAS, anche l’inibizione di MEK si è dimostrata di recente promettente come trattamento per i tumori con KRAS mutato. Uno studio preclinico, per esempio, ha dimostrato che linee cellulari di NSCLC con la mutazione G12D di KRAS che mostravano la perdita di LKB1, o il sottotipo TP53 o la sola mutazione di KRAS sono sensibili al trattamento con docetaxel in associazione con l'inibitore di MEK selumetinib.

Inoltre, uno studio che ha valutato l’effetto dell’aggiunta di selumetinib alla chemioterapia in pazienti con NSCLC in stadio da IIIB a IV e con KRAS mutato, la sopravvivenza libera da progressione è risultata di 5,3 mesi nel gruppo trattato con la combinazione dei due trattamenti contro 2,1 mesi nel gruppo trattato con il solo docetaxel. La risposta è stata del 37% con selumetinib più chemio contro 0% con la sola chemio, mentre la sopravvivenza globale mediana è migliorata con selumetinib di 5,3-9,4 mesi. Risultati simili si sono ottenuti nell’estensione di uno studio di fase II combinando l'inibitore di MEK trametinib con docetaxel, con una percentuale di risposta complessiva del 28% nei tumori con KRAS mutato.