I pazienti colpiti da un adenocarcinoma polmonare e portatori nel tumore di delezioni dell’esone 19 del gene dell’EGFR trattati in prima linea con afatinib hanno mostrato una sopravvivenza globale (OS) significativamente maggiore rispetto a quelli trattati con la chemioterapia in due studi clinici di fase III, LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6. Lo evidenzia un’analisi dei due trial pubblicata da poco sul The Lancet Oncology.

Tuttavia, gli autori non hanno osservato alcun beneficio di sopravvivenza tra i pazienti con altri tipi di mutazioni dell’EGFR.

"Questi dati forniscono evidenze importanti circa l'uso di afatinib nei pazienti i cui tumori hanno la mutazione del19 e ci dicono che i trattamenti e gli approcci standard non dovrebbero più essere considerati equivalenti per tutte le mutazione dell'EGFR" afferma l’autrice senior dello studio, Lecia V. Sequist, del Massachusetts General Hospital Cancer Center e professore associato di medicina presso la Harvard University, in un comunicato stampa.

Nel lavoro appena pubblicato, la Sequist e i colleghi hanno valutato i dati di 345 pazienti arruolati nello studio LUX-Lung 3 e 364 arruolati nello studio LUX-Lung 6. Tutti i pazienti avevano un adenocarcinoma polmonare in stadio IIIB o IV con una mutazione dell’EGFR.

In entrambi i trial, i ricercatori avevano assegnato in modo casuale i pazienti in rapporto 2:1 al trattamento con afatinib oppure con la chemioterapia.

Il follow-up è stato di 41 mesi (range interquartile [IQR], 35-44) nello studio LUX-Lung 3 e 33 mesi (IQR, 31-37) nel LUX-Lung 6. In questo arco di tempo, il 62% dei pazienti dello studio LUX-Lung 3 e il 68% di quelli dello studio LUX-Lung 6 sono deceduti.

Nell’intero campione dei due trial, l’OS mediana non ha mostrato differenze significative tra i pazienti trattati con afatinib e quelli trattati con la chemioterapia sia nello studio LUX-Lung 3 (28,2 mesi contro 28,2; HR 0,88; IC al 95% 0,66-1,17) sia nel LUX-Lung 6 (23,1 mesi contro 23,5; HR 0,93; IC al 95% 0,72-1,22).

Tuttavia, in entrambi gli studi i pazienti con tumori portatori di una delezione dell'esone 19 (del19) hanno mostrato un prolungamento significativo dell’OS mediana dopo il trattamento con afatinib. Nel LUX-Lung 3, l’OS mediana in questo sottogruppo di pazienti è stata di 33,3 mesi nel braccio trattato con afatinib contro 21,1 in quello trattato con la chemioterapia (HR 0,54; IC al 95% 0,36-0,79), mentre nel LUX-Lung 6 è stata rispettivamente di 31,4 mesi contro 18,4 (HR = 0,64; IC al 95% 0,44-0,94).

Non si è, invece, osservato un vantaggio di sopravvivenza simile con afatinib tra i pazienti con la mutazione dell’EGFR Leu858Arg. Nel LUX-Lung 3, l’OS mediana tra il sottogruppo di pazienti con questo tipo di mutazione dell’EGFR è stata di 27,6 mesi nel braccio afatinib e 40,3 nel braccio trattato con la chemioterapia (HR 1,3; IC al 95% 0,8-2,11), mentre nel LUX-Lung 6, è stata rispettivamente di 19,6 mesi nel braccio afatinib e 24,3 nel braccio trattato con la chemioterapia (HR 1,22; IC al 95% 0,81-1,83).

I più comuni eventi avversi di grado 3-4 associati ad afatinib sono stati rash o acne (con un’incidenza del 16% nello studio LUX-Lung 3 e del 15% nel LUX-Lung 6) e diarrea (14% nel LUX-Lung 3 e 5% LUX-Lung 6); inoltre, nell’11% dei pazienti dello studio LUX-Lung 3 si è manifestata paronichia di grado 3-4 e nel 5% di quelli dello studio LUX-Lung 6 stomatite o mucosite.

Nell’editoriale che accompagna il lavoro, Antonio Rossi, dell'Ospedale San Giuseppe Moscati di Avellino, e Massimo Di Maio, dell'Università degli Studi di Torino, affermano che i risultati giustificano un futuro confronto tra afatinib e gli inibitori dell’EGFR di prima generazione gefitinib ed erlotinib.

"Questi dati sono sufficienti per stabilire se afatinib sia meglio degli inibitori dell’EGFR di prima generazione?" si chiedono Rossi e Di Maio, aggiungendo che solo studi di confronto testa a testa potranno dare una risposta definitiva a questa domanda e lo studio LUX-Lung 7 - un trial randomizzato di fase IIb in cui si stanno confrontando afatinib con gefitinib per il trattamento di prima linea dell’adenocarcinoma polmonare con mutazioni comuni dell’EGFR - dovrebbe fornire la prima prova comparativa di efficacia e sicurezza in questo setting.

In assenza di un confronto diretto, aggiungono i due oncologi, la scelta tra gli inibitori dell’EGFR disponibili dovrebbe tener conto di tutti gli endpoint clinicamente rilevanti, tra cui il controllo della malattia, il prolungamento della sopravvivenza, la tollerabilità e la qualità della vita.

J.C. Yang, et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2015; doi:10.1016/S1470-2045(14)71173-8.
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