Ca al polmone con EGFR mutato, dacomitinib vince su gefitinib nel ritardare la progressione. ASCO 2017

L'inibitore dell'EGFR di seconda generazione dacomitinib ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS), ridotto il rischio di decesso o progressione della malattia del 41% e portato a un miglioramento medio di 6,5 mesi nella durata della risposta rispetto a gefitinib come terapia di prima linea in pazienti con un carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, con EGFR mutato. Diversi vantaggi, ma al prezzo di un aumento delle tossicitÓ. Questi i risultati principali dello studio randomizzato di fase III ARCHER 1050.

L’inibitore dell’EGFR di seconda generazione dacomitinib ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS), ridotto il rischio di decesso o progressione della malattia del 41% e portato a un miglioramento medio di 6,5 mesi nella durata della risposta rispetto a gefitinib come terapia di prima linea in pazienti con un carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, con EGFR mutato. Diversi vantaggi, ma al prezzo di un aumento delle tossicità.

Questi i risultati principali dello studio randomizzato di fase III ARCHER 1050, appena presentato in conferenza stampa e tra i late breaking abstracts al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), terminato da poco a Chicago.

Nel trial, la PFS mediana nel gruppo trattato con dacomitinib è risultata di 14,7 mesi contro 9,2 mesi nel gruppo trattato con gefitinib (HR 0,59; IC al 95% 0,47-0,74, P < 0,0001) e la durata mediana della risposta è stata rispettivamente di 14,8 mesi contro 8,3 mesi (HR, 0,40; IC al 95% 0,31-0,53; P < 0,0001).

Presentando i dati, il primo autore dello studio, Tony Mok, del dipartimento di Oncologia Clinica della Chinese University di Hong Kong, ha sottolineato che la PFS osservata nel gruppo trattato con dacomitinib nello studio ARCHER 1050 è tra le più alte osservate negli studi clinici effettuati con inibitori delle tirosin chinasi (TKI) dell’EGFR nel tumore al polmone, tra cui gefitinib, erlotinib e afatinib, i tre agenti approvati per il carcinoma polmonare non a piccole cellule negli Stati Uniti e in Europa.

"A mio parere dacomitinib dovrebbe essere considerato come una nuova opzione terapeutica per il trattamento di prima linea dei pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule in stadio avanzato e con EGFR mutato" ha affermato Mok davanti ai giornalisti. "Penso che questo sia il primo studio randomizzato di fase III di confronto fra un TKI dell’EGFR di seconda generazione con uno di prima generazione in cui si sia dimostrato un miglioramento dell'efficacia" ha aggiunto l’autore.

Dacomitinib blocca l’EGFR in modo più efficace rispetto agli inibitori di prima generazione, il che gli conferisce la capacità di mantenere inibita la crescita del tumore per un periodo di tempo più lungo. È un TKI dell’EGFR irreversibile, in grado di inibire tre membri della famiglia di proteine ErbB, tra cui l’EGFR/HER1, l’HER2 e l’HER4.

L’autore ha anche riferito che l’efficacia di dacomitinib è stata accompagnata da un aumento della tossicità cutanea e di quella gastrointestinale. "Sono passati quasi 15 anni da quando sono state introdotte le terapie mirate contro l’EGFR, che hanno aiutato migliaia di pazienti a prolungare la sopravvivenza. La seconda generazione di queste terapie è più efficace, ma può anche causare maggiori effetti collaterali, per cui i pazienti e i loro medici dovranno valutare i rischi ei benefici " ha commentato a questo proposito l’esperto dell’ASCO John Heymach, dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston.
Per lo studio ARCHER 1050 Mok e i colleghi hanno coinvolto in totale 452 pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule in stadio IIIB/IV diagnosticato di recente, EGFR-positivo, non sottoposti in precedenza ad alcuna terapia sistemica, compresi i TKI, e con un performance status ECOG pari a 0 o 1.

I ricercatori hanno stratificato i pazienti in base alla razza e al sottotipo di mutazione dell’EGFR e sono stati esclusi quelli con metastasi nel sistema nervoso centrale. "Quando abbiamo progettato questo studio, non eravamo sicuri dell'efficacia di dacomitinib nel cervello. L'efficacia di gefitinib a questo livello è marginale e per questo motivo abbiamo deciso di escludere i pazienti con metastasi cerebrali "ha detto Mok per spiegare le ragioni di tale esclusione.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1: 1 al trattamento con dacomitinib 45 mg/die oppure gefitinib 250 mg/die. Le caratteristiche di base dei pazienti erano ben bilanciate nei due bracci dello studio, anche in termini di razza e fumo, ha osservato Mok. L'età media era di 61-62 anni Nel braccio trattato con dacomitinib, circa il 75% dei partecipanti era asiatico e quasi il 65% non aveva mai fumato, mentre nel braccio trattato con gefitinib, il 78% era asiatico e il 64% non fumatore. Il 59% aveva una delezione dell’esone 19 e il 41% la mutazione L858R nell’esone 21.
L’endpoint primario era la PFS valutata da revisori indipendenti in cieco, mentre fra gli endpoint secondari figuravano la sopravvivenza globale (OS), la durata della risposta, la percentuale di risposta complessiva (ORR), la PFS valutata dagli sperimentatori e la sicurezza.

La PFS a 6 mesi è risultata simile nei due bracci, ha riferito Mok, ma la differenza in PFS è diventata molto evidente alla valutazione dei 24 mesi. A quel punto, infatti, il 30,6% dei pazienti nel braccio dacomitinib non era in progressione contro il 9,6% nel braccio gefitinib.

Tuttavia, i ricercatori non hanno trovato una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi in termini di ORR, che è risultata del 74,9% fra i pazienti trattati con dacomitinib e 71,6% fra quelli trattati con gefitinib (P < 0,3883).

I dati relativi all’OS, invece, non sono ancora maturi.

In termini di eventi avversi, la tossicità è stata superiore nel braccio dacomitinib che non nel braccio gefitinib. Gli eventi avversi gastrointestinali di qualsiasi grado sono stati più comuni nel braccio dacomitinib rispetto al braccio gefitinib, comprese la diarrea (87,2% contro 55,8%) e la diminuzione dell'appetito (30,8% contro 24,6%). Sono risultate più frequenti nel braccio dacomitinib rispetto al braccio gefitinib anche la paronichia (61,7% contro 20,1%), la dermatite acneiforme (48,9% contro 28,6%) e la stomatite (43,6% contro 17,9%). Tuttavia, gli aumenti dei livelli dell’ALT sono stati più frequenti con gefitinib che non con dacomitinib (39,3% contro 19,4%).

Il fatto che la tossicità generale complessiva di dacomitinib sia stata maggiore di quella di gefitinib potrebbe essere dovuto alla natura chimica del farmaco, ha detto Mok, visto che è un TKI irreversibile e più potente rispetto al TKi di confronto. Di conseguenza, 150 pazienti (il 66,1%) nel braccio dacomitinib hanno richiesto modificazioni della dose del farmaco, con un tempo mediano di riduzione della dose di 2,8 mesi, contro 18 pazienti (l’8,0%) nel braccio gefitinib, con un tempo mediano di riduzione della dose di 3,3 mesi.
Non ci sono molti studi che hanno confrontato fra loro testa a testa i TKI attualmente approvati, erlotinib, geftinib e afatinib, ha commentato Heymach. “Tuttavia, se guardiamo i diversi studi, le differenze di PFS tra questi agenti non superano i 2 mesi. Nello studio ARCHER 1050, invece, vediamo una differenza di PFS di oltre 5 mesi. Dal punto di vista di un oncologo che si occupa di tumore al polmone, questo è un progresso sostanziale e penso che metta dacometinib al primo posto in termini di efficacia” ha affermato lo specialista.
È vero che questo vantaggio si è ottenuto al prezzo di un aumento delle tossicità, “ma vorrei sottolineare che non sono tossicità potenzialmente fatali e si tratta di tossicità che i medici conoscono bene e sono abituati a gestire. Chiaramente, questo nuovo farmaco richiede uno stretto monitoraggio e un’attenta sorveglianza da parte di operatori sanitari esperti nella gestione delle tossicità” ha rilevato l’esperto.
Un po’ più cauto il commento di Yanis Boumber, del Fox Chase Cancer Center di Philadelphia. I risultati ottenuti con dacomitinib sono incoraggianti e il farmaco potrebbe rappresentare un'ulteriore opzione efficace per questi pazienti, ma gli effetti collaterali significativi lo rendono un po 'meno attraente" ha detto l’oncologo, ribadendo che “occorre cautela quando si deve decidere quale sia la migliore opzione terapeutica in questa popolazione di pazienti".

T. Mok, et al. Dacomitinib versus gefitinib for the first-line treatment of advanced EGFR mutation positive non-small cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomized, open-label phase 3 trial. J Clin Oncol. 2017;35(suppl; abstr LBA9007)
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http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_192638.html