Ca al polmone con EGFR mutato, osimertinib allontana la progressione

L'inibitore delle tirosin chinasi (TKI) dell'EGFR di terza generazione osimertinib prolunga in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia standard a base di platino nei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, portatori della mutazione T790M dell'EGFR, in progressione dopo un trattamento di prima linea con un altro TKI dell'EGFR

L’inibitore delle tirosin chinasi (TKI) dell’EGFR di terza generazione osimertinib prolunga in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia standard a base di platino nei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, portatori della mutazione T790M dell’EGFR, in progressione dopo un trattamento di prima linea con un altro TKI dell’EGFR. Dopo i benefici osservati in fase II, la conferma arriva dallo studio di fase III AURA3, come annunciato da AstraZeneca in una nota.

Oltre ad aver migliorato la PFS, obiettivo primario del trial, osimertinib ha migliorato rispetto alla chemioterapia anche la percentuale di risposta obiettiva (ORR), la percentuale di controllo della malattia e la durata della risposta. Sono inoltre in corso ulteriori analisi, fa sapere l’azienda, in particolare quelle relative ai dati di sopravvivenza globale.

I risultati dello studio saranno presentati in uno dei prossimi congressi del settore e serviranno come dati di conferma per l'approvazione accelerata concessa dalla Food and Drug Administration (Fda) a osimertinib nel mese di novembre del 2015.

Il trial, randomizzato e in aperto, ha coinvolto 419 pazienti assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con osimertinib o una doppietta chemioterapica a base di platino, costituita da pemetrexed più carboplatino o pemetrexed più cisplatino. Osimertinib è stato somministrato una volta al giorno per via orale alla dose di 80 mg in un ciclo di 21 giorni. Pemetrexed è stato somministrato alla dose di 500 mg/m2, mentre il carboplatino a una dose di 5 AUC e cisplatino alla dose di 75 mg/m2.

Tutti i pazienti arruolati nello studio erano naïve alla chemioterapia ed erano in progressione confermata nonostante fossero stati trattati con erlotinib, gefitinib o afatinib. Coloro che progredivano durante il trattamento con la chemioterapia potevano passare al trattamento con osimertinib, ma il passaggio non era consentito se il paziente sospendeva la chemioterapia per qualsiasi motivo diverso dalla progressione. Inoltre, i pazienti erano autorizzati a continuare il trattamento con osimertinib anche al di là della progressione radiografica se era ancora presente un beneficio clinico.

Nel 2015, a osimertinib è stata concessa l'approvazione accelerata per i pazienti affetti da cancro al polmone in stadio avanzato portatori della mutazione T790M dell’EGFR, in progressione dopo un trattamento precedente con un TKI dell’EGFR, sulla base dei dati provenienti da 411 pazienti arruolati in due studi a braccio singolo.

Nel primo dei due trial, lo studio AURA2, il trattamento con osimertinib ha portato a un’ORR del 61% (IC al 95% 54-68) in 210 pazienti con cancro al polmone portatori della mutazione T790M dell’EGFR già trattati  Nel secondo, che era un'estensione allo studio AURA, l'ORR ottenuta in un gruppo di 201 pazienti è stata del 57%. In un’analisi dei due studi combinati, l'ORR è risultata del 59%, con una durata della risposta di 12,4 mesi.

Nel mese di febbraio 2016, la Commissione europea ha inoltre concesso a osimertinib un'autorizzazione all'immissione in commercio condizionale per i pazienti con cancro al polmone localmente avanzato o metastatico, portatori della mutazione T790M dell’EGFR, indipendentemente dal fatto che fossero già stati trattati o meno con un TKI dell’EGFR.

L'approvazione europea si è basata sui dati provenienti da due studi di fase II e dall’espansione di uno studio di fase I, che nel loro insieme hanno indagato osimertinib in 474 pazienti con un cancro al polmone. Negli studi di fase II AURA e AURA2, l’ORR combinata è risultata del 66% (IC al 95% 61-71) e la PFS mediana è stata di 11 mesi (IC al 95% 9,6-12,4). Nel terzo studio, l'ORR in pazienti naïve al trattamento è stata del 75%.

Nell’analisi combinata sui 411 pazienti trattati nei due studi di seconda linea, la Fda ha riferito che gli eventi avversi riportati più comunemente di qualunque grado sono stati diarrea (42%), eruzione cutanea (41%), pelle secca (31%) , tossicità ungueale (25%), disturbi agli occhi (18%), nausea (17%), diminuzione dell'appetito (16%) e costipazione (15%). Tutti questi eventi avversi sono stati principalmente di grado 1/2, con una bassa incidenza degli eventi avversi di grado ≥ 3. I più comuni eventi avversi di grado ≥ 3 sono stati polmonite (2%) ed embolia polmonare (2%).

Secondo quanto riferisce AstraZeneca, il profilo di sicurezza di osimertinib osservato nello studio AURA3 è in linea con quello atteso in base a quanto già emerso negli studi precedenti.

L’inibitore è tuttora al vaglio degli sperimentatori in diversi trial clinici sia in monoterapia, sia in nuove combinazioni. Per esempio, lo si sta studiando, sempre in pazienti affetti da un cancro al polmone, in combinazione con l'inibitore di PD-L1 durvalumab, l'inibitore di MEK selumetinib e l'inibitore di MET savolitinib.

Uno studio di fase III sta valutando osimertinib come terapia di prima linea dopo la resezione del tumore, con o senza la chemioterapia adiuvante. Inoltre, uno studio di fase III tuttora in corso sta confrontando osimertinib in aggiunta a gefitinib o erlotinib per i pazienti con un cancro al polmone con EGFR mutato.