La combinazione di afatinib e cetuximab ha dimostrato di avere attività clinica e un profilo di sicurezza gestibile in pazienti con un tumore al polmone con EGFR mutato che avevano smesso di rispondere alla monoterapia con altri inibitori dell’EGFR (gefitinib o erlotinib). Il risultato arriva da uno studio di fase Ib pubblicato da poco sulla rivista Cancer Discovery.

Nei pazienti trattati con la nuova combinazione si è avuta una risposta complessiva del 29%, riferiscono gli autori, guidati da Yelena Y. Janjigian, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center e professore associato presso il Weill Cornell Medical College di New York.

"Il trattamento con erlotinib e gefitinib porta a una notevole regressione del tumore e ha migliorato la sopravvivenza nei pazienti con adenocarcinoma polmonare con EGFR mutato" spiega l’oncologa in un comunicato stampa. "Purtroppo, questi tumori sviluppano invariabilmente resistenza a questi farmaci e la malattia progredisce. Attualmente non esistono terapie efficaci per i pazienti in questa situazione".

Sulla base di osservazioni precliniche, la Janjigian e il suo gruppo hanno valutato la sicurezza e, in via preliminare, l'efficacia del blocco combinato dell’EGFR con afatinib e cetuximab in pazienti con tumori con mutazioni dell’EGFR e che avevano sviluppato resistenza a erlotinib o gefitinib.

I ricercatori hanno arruolato in sei centri di Usa e Paesi Bassi 201 pazienti, tutti già trattati in precedenza con erlotinib o gefitinib per una mediana di un anno (range 1 mese-7 anni) prima dell’arruolamento. Di questi, 126 sono stati trattati con la dose massima tollerata di afatinib (40 mg al giorno per via orale) più cetuximab (500 mg/m2 per via endovenosa ogni 2 settimane).

La PFS mediana è risultata di 4,7 mesi (IC al 95% 4,3-6,4) e la durata complessiva mediana delle risposte di 5,7 mesi (range 1,8-24,4).

Dei pazienti che hanno raggiunto una risposta obiettiva confermata, 22 hanno ottenuto una riduzione del tumore di almeno il 50%. Una riduzione di quest’entità, ha osservato la Janjigian, è clinicamente significativa perché si traduce in una regressione dei sintomi correlati al cancro e in un miglioramento della qualità di vita del paziente.

Inoltre, la percentuale di risposta obiettiva è risultata paragonabile nei pazienti con tumori positivi per la mutazione T790M (32%) e in quelli con  tumori senza tale mutazione (25%; P = 0,341).

"Il nostro studio dimostra che una combinazione di afatinib e cetuximab può produrre risposte cliniche robuste e durature nei pazienti con resistenza acquisita, anche se occorrono trial randomizzati di grandi dimensioni per confermare i risultati" ha affermato la Janjigian, ed "è importante sottolineare che la combinazione di afatinib e cetuximab ha prodotto un beneficio indipendentemente dal fatto che la resistenza acquisita a erlotinib o gefitinib fosse il risultato di una mutazione secondaria di EGFR chiamata T790M".

La durata mediana delle risposte è stata di 5,6 mesi per i pazienti con tumori T790M-positivi e 9,5 mesi per quelli con tumori T790M-negativi.

Il fatto che abbiano risposto sia i tumori T790M-positivi sia quelli T790M-negativi è importante, ha rimarcato la Janjigian, “perché ci sono inibitori dell’EGFR di terza generazione in fase di sviluppo che possono agire sui tumori T790M-positivi, ma improbabile che possano offrire un beneficio ai pazienti con tumori T790M-negativi".

Secondo gli autori, il loro è il primo trial a dimostrare un’attività clinica robusta e duratura di un regime terapeutico mirato nei tumori polmonari con EGFR mutato e con una resistenza acquisita a erlotinib o gefitinib.

Lo studio ha anche fornito una conferma clinica di un argomento controverso in questo settore, ha aggiunto la Janjigian. Ha, cioè, mostrato che "una percentuale significativa degli adenocarcinomi del polmone con EGFR mutato che hanno sviluppato resistenza acquisita a erlotinib e gefitinib è ancora dipendente dal pathway di EGFR per la crescita e la sopravvivenza".

Cetuximab è attualmente approvato per il trattamento del cancro del colon-retto metastatico con KRAS wild-type, esprimente l'EGFR, e dei tumori della testa e del collo ricorrenti o metastatici, mentre afatinib, un pan- inibitore di HER, è registrato per il trattamento dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico che presentano mutazioni dell’EGFR.

Alessandra Terzaghi

Y.Y. Janjigian, et al. Dual Inhibition of EGFR with Afatinib and Cetuximab in Kinase Inhibitor-Resistant EGFR-Mutant Lung Cancer with and without T790M Mutations. Cancer Discov. 2014; doi:10.1158/2159-8290.CD-14-0326.

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