Nei  pazienti con un tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) senza mutazioni del gene dell’EGFR (EGFR wild-type), molto più numerosi rispetto a quelli con gene mutato, la chemioterapia convenzionale potrebbe essere preferibile agli inibitori delle tirosin chinasi (TKI) che hanno come bersaglio questo recettore, quali erlotinib. A suggerirlo è una nuova metanalisi pubblicata il 9 aprile sul Journal of the American Medical Association, opera di un gruppo di ricercatori coreani, dell’Università di Seoul.

In questi pazienti, infatti, la chemio ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la risposta obiettiva, anche se non ha prolungato la sopravvivenza globale (OS).

La metanalisi ha incluso 11 studi clinici randomizzati che avevano confrontato agenti anti-EGFR con la chemio convenzionale in pazienti con NSCLC in stadio avanzato e avevano arruolato un totale di 1605 pazienti con tumori con gene EGFR wild-type.

In questa popolazione di pazienti, secondo la metanalisi, la PFS è risultata significativamente superiore con la chemioterapia che non con gli inibitori dell’EGFR (6,4 mesi contro 1,9 mesi; hazard ratio, HR 1,41; IC al 95% 1,10-1,81).

Anche la percentuale di risposta obiettiva (comprendente sia le risposte complete sia quelle parziali) è risultata più alta con la chemioterapia (92 pazienti su 549, il 16,8%) che con gli anti-EGFR (39 pazienti su 540. il 7,2%) .

Tuttavia, l’OS non ha mostrato differenze significative tra i due gruppi (HR 1,08; IC al 95% 0,96-1,22), risultato che, secondo gli autori, può essere spiegato dagli alti tassi di crossover osservati in questi studi.

Lo studio suggerisce che "la chemioterapia convenzionale potrebbe essere un'opzione di trattamento preferibile rispetto agli anti-EGFR di prima generazione nei pazienti con NSCLC senza mutazioni del gene EGFR” concludono gli autori.

Tuttavia, aggiungono, "questa raccomandazione non può essere ritenuta conclusiva perché i confronti complessivi non si sono basati sulla randomizzazione ... e non è stata valutata e la tossicità”. Invece, sottolinea il team coreano, la tossicità va tenuta in considerazione quando si sceglie la terapia, soprattutto per i pazienti con un basso perfromance status, ed è noto che gli inibitori dell’EGFR hanno un profilo di tossicità migliore rispetto alla chemioterapia.

Tony Mok, dell’Università di Hong Kong, commentando il lavoro, ha detto che la metanalisi sarebbe stata più utile se si fossero separati nettamente i trial sulla terapia di prima linea da quelli sulla terapia di seconda linea e sulle linee di trattamento successive.

"Anche senza questa metanalisi, nessuno con un giusto stato d'animo darebbe in prima linea un inibitore tirosin-chinasico dell’EGFR a un paziente con EGFR wild-type" ha affermato l’oncologo.

"Sia lo studio IPASS sia il FIRST-SIGNAL hanno dimostrato chiaramente la superiorità della chemioterapia nel tumore con gene EGFR wild-type e questi due studi sono quelli che hanno offerto le evidenze chiave a sostegno dell’analisi delle mutazioni sulle biopsie tumorali e sulla terapia personalizzata di prima linea negli ultimi 10 anni” ha sottolineato Mok, aggiungendo che il valore di questa metanalisi risiede nel confronto tra la chemioterapia con un singolo agente e gli anti-EGFR in seconda e terza linea.

"È solo negli ultimi 2 anni, grazie ai dati forniti dagli studi TAILOR, DELTA e CTONG-0806, che abbiamo iniziato ad accettare la superiorità della chemioterapia con un singolo farmaco rispetto agli inibitori dell’EGFR per i pazienti con NSCL con EGFR wild-type in seconda o terza linea” ha rimarcato lo specialista.

Gli autori dello studio appena uscito sottolineano che le attuali linee guida già non raccomandano l'uso di inibitori tirosin-chinasici dell’EGFR come prima linea per i pazienti senza mutazioni del gene dell’EGFR. Tuttavia, aggiungono che per l'uso in seconda linea di questi agenti la situazione è meno chiara, perché gli studi hanno dato risultati contrastanti.

La convinzione che gli anti-EGFR TKI potessero essere utili anche nei pazienti con tumori con EGFR wild-type è venuta da analisi retrospettive sui primi trial effettuati su questi agenti, condotti su soggetti con NSCLC non selezionati. Tuttavia, studi clinici successivi che hanno valutato questi agenti in seconda linea hanno dato alcuni risultati misti, osservano gli autori coreani.

Due grandi studi (INTEREST e TITAN ), per esempio, non hanno evidenziato una superiorità della chemioterapia in pazienti con NSCLC con EGFR wild-type , mentre tre lavori  più recenti (TAILOR, DELTA e CTONG – 0806, per l’appunto) hanno mostrato un miglioramento significativo della PFS con la chemioterapia rispetto agli anti-EGFR.

I risultati contraddittori di questi studi potrebbero dipendere da differenze nel modo in cui sono stati fatti i test genetici per valutare le mutazioni dell’EGFR, suggeriscono i ricercatori, ed è possibile che nei primi studi alcuni pazienti siano stati classificati erroneamente come wild-type, quando in realtà avevano mutazioni dell’EGFR, non rilevate dai test utilizzati.

Il gruppo coreano sottolinea, inoltre, che un'analisi combinata dei sottogruppi di questi studi ha mostrato un prolungamento significativo della PFS con la chemioterapia rispetto agli anti-EGFR in seconda linea o nelle linee successive (HR 1,34; IC al 95% 1,09-1,65; P = 0,048), ed è a questo dato che si riferisce il commento di Mok.

"Questo risultato aggiunge forza alla tesi corrente di offrire la chemioterapia con un singolo agente come trattamento di seconda linea ai pazienti con EGFR wild-type", ha rimarcato Mok, aggiungendo, però, che “rimane dibattuto se il paziente wild-type debba essere esposto agli anti-EGFR come trattamento di terza o quarta linea.

Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors vs Conventional Chemotherapy in Non–Small Cell Lung Cancer Harboring Wild-Type Epidermal Growth Factor ReceptorA Meta-analysis. J-K. Lee, et al. JAMA. 2014;311:1430-7; doi:10.1001/jama.2014.3314
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