Una metanalisi di 11 studi clinici che hanno coinvolto in totale 1605 pazienti affetti da un carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC ) con gene dell’EGFR wild type mostra che la chemioterapia è associata a una sopravvivenza libera da progressione (PFS) superiore rispetto agli inibitori tirosinchinasici (TKI) dell’EGFR di prima generazione, ma non a una sopravvivenza globale (OS) maggiore. La metanalisi, opera di un gruppo di ricercatori coreani, è appena stata pubblicata su Jama.

Circa il 10% dei pazienti occidentali e quasi il 50% di quelli asiatici con un NSCLC sono portatori di mutazioni del gene EGFR che li rendono sensibili alla terapie. Tuttavia, la maggioranza dei pazienti con NSCLC avanzato in tutto il mondo non è portatore di tali mutazioni e ha un genotipo wild type.

 Le attuali linee guida raccomandano sia i TKI dell’EGFR sia la chemioterapia citotossica come opzioni terapeutiche standard per i pazienti con NSCLC con EGFR wild type già trattati. Tuttavia, non è chiaro se gli inibitori dell’EGFR sia efficaci quanto la chemio in questa popolazione di pazienti.

Per scoprirlo, gli autori coreani, coordinati da June Koo -Lee del Seoul National University Hospital hanno cercato in letteratura gli studi che hanno confrontato erlotinib o gefitinib rispetto alla chemioterapia convenzionale nei pazienti con NSCLC avanzato, identificando in totale 1947 articoli (compresi gli abstract presentati ai congressi dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e della European Society of Medical Oncology (ESMO) fino al dicembre 2013.

L'outcome primario era la PFS, misurata come hazard ratio (HR), mentre gli outcome secondari erano il tasso di risposta obiettiva e l’OS, espresse come rischio relativo e HR.

Tra i pazienti con tumori EGFR wild type, la chemioterapia è risultata associata a un miglioramento della PFS rispetto ai TKI (6,4 mesi contro 1,9 mesi) e l’analisi sui vari sottogruppi non ha evidenziato differenze statisticamente significative a seconda della linea di trattamento (prima linea contro seconda linea o linee successive), del farmaco usato, dell’etnia o del test genetico impiegato per valutare la presenza di mutazioni del gene dell’EGFR. Tuttavia, gli studi in cui sono state utilizzate piattaforme più sensibili rispetto al sequenziamento diretto hanno mostrato un beneficio significativo della chemioterapia sul fronte della PFS.

L'associazione tra chemioterapia e miglioramento della PFS è risultata significativa anche negli studi sulla seconda linea di trattamento o linee successive. Il tasso di risposta obiettiva (definito come l’insieme delle risposte complete e delle risposte parziali in tutti i pazienti valutabili) è risultato maggiore con la chemioterapia rispetto ai TKI (16,8% contro 7,2%); mentre non si è trovata nessuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi in termini di OS.

“Questo studio suggerisce che nei pazienti con EGFR wild type la chemioterapia convenzionale potrebbe essere un’opzione di trattamento preferibile rispetto agli inibitori tirosinchinasici dell’EGFR, anche se questa raccomandazione non può essere conclusiva, perché i confronti complessivi non erano basati su una randomizzazione. Inoltre, i risultati di tossicità non sono stati valutati" scrivono gli autori nella discussione.

La linea guida dell’ESMO per la diagnosi, il trattamento e il follow- up dei pazienti con NSCLC affermano che nei pazienti con EGFR wild ype, gli inibitori tirosin chinasici dell’EGFR non sono raccomandati come terapia di prima linea perché inferiori alla chemioterapia. In seconda e terza linea, le stesse linee guida, sulla base degli studi pubblicati fino al 2012, affermano che erlotinib ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza globale nei pazienti con tutte le istologie non candidabili a un’ulteriore chemioterapia, compresi quelli con performance status (PS) pari a 3.

In un trial randomizzato, erlotinib ha dimostrato di essere equivalente a pemetrexed o docetaxel in pazienti refrattari, mentre in un ampio studio randomizzato gefitinib si è dimostrato non inferiore a docetaxel, e con un profilo di tossicità migliore e una migliore qualità di vita.

Le linee guida affermano che ogni paziente portatore di una mutazione di sensibilità dell'EGFR dovrebbe essere trattato con un TKI dell’EGFR come terapia di seconda linea, se non è stato già trattato in precedenza con questi agenti. Tuttavia, nel documento non si fa menzione ai pazienti non portatori di mutazioni driver e alcuni degli studi citati, su cui si basano le indicazioni, sono stati eseguiti in epoca pre-test genetici sull’EGFR.

Inoltre, un rapporto pubblicato di recente dalla Consensus Conference on Lung Cancer dell’ESMO, che integra le linee guida esistenti per i pazienti con NSCL, afferma che ai pazienti con PS pari a 2 bisognerebbe offrire la chemioterapia a base di platino e che è preferibile una combinazione di più agenti rispetto alla monochemioterapia.

Inoltre, nel documento si afferma che ai pazienti con PS 0-1 che mostrano segni di progressione della malattia (radiologica e/o clinica) dopo la terapia di prima o seconda linea bisognerebbe offrire una terapia di seconda o terza linea. Per quanto riguarda il tipo di trattamento di seconda linea, la consensus afferma che si può scegliere tra docetaxel, pemetrexed o erlotinib a prescindere dallo status genetico del tumore e che nei pazienti adatti la chemioterapia può essere più efficace di erlotinib. In terza linea, solo erlotinib è approvato per i pazienti naive ai TKI.

J-K Lee, et al. Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors vs. Conventional Chemotherapy in Non–Small Cell Lung Cancer Harboring Wild-Type Epidermal Growth Factor Receptor A Meta-analysis. JAMA2014; 311(14):1430-1437. doi:10.1001/jama.2014.3314
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