Ca al polmone con KRAS mutato, inibizione di MEK non migliora la sopravvivenza

L'aggiunta dell'inibitore di MEK selumetinib a docetaxel in seconda linea non migliora la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nÚ la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con un cancro al polmonare non a piccole cellule con KRAS mutato. ╚ questo il deludente risultato dello studio di fase III SELECT-1, appena presentato a Copenhagen al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Copenhagen.

L’aggiunta dell’inibitore di MEK selumetinib a docetaxel in seconda linea non migliora la sopravvivenza libera da progressione (PFS) né la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con un cancro al polmonare non a piccole cellule con KRAS mutato. È questo il deludente risultato dello studio di fase III SELECT-1, appena presentato a Copenhagen al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Copenhagen.

"Il cancro al polmone con KRAS mutato è il più ampio sottoinsieme genomicamente definito di cancro ai polmoni, per il quale non abbiamo terapie mirate efficaci" ha spiegato l’autore principale del trial, Pasi Janne, dal Dana-Farber Cancer Institute di Boston.

Selumetinib è un inibitore potente e altamente selettivo di MEK1/2 che inibisce una proteina effettore immediatamente a valle di KRAS e si pensa che ciò disattivi la trasduzione del segnale mediata da KRAS nei tumori con KRAS mutato.

In uno studio precedente di fase II, l’aggiunta di selumetinib a docetaxel aveva mostrato di migliorare in modo significativo la PFS e la percentuale di risposta obiettiva rispetto al solo docetaxel in pazienti affetti da cancro al polmonare non a piccole cellule con KRAS mutato.

Per confermare questo potenziale beneficio, Janne e i colleghi hanno effettuato lo studio SELECT-1, che è un ampio trial multicentrico, randomizzato, controllato e in doppio cieco, al quale hanno preso parte 202 centri di 25 Paesi.

Lo studio ha coinvolto 510 pazienti affetti da un tumore al polmone non a piccole cellule con KRAS mutato, di cui 254 assegnati al trattamento con selumetinib per os (75 mg, due volte al giorno) più docetaxel per via endovenosa (75 mg/m2 il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni) e gli altri 256 al trattamento con docetaxel più un placebo. Tutti i partecipanti sono poi stati sottoposti a una profilassi con il fattore stimolante le colonie granulociti.

I pazienti del gruppo selumetinib hanno mostrato una PFS mediana, che era l’endpoint primario dello studio, più lunga rispetto ai controlli (3,9 mesi contro 2,8 mesi; HR 0,93; P = 0,44), e anche un’OS mediana superiore (8,7 mesi contro 7,9 mesi; HR 1,05, P = 0,64), ma in entrambi i casi la differenza non è risultata statisticamente significativa.

Inoltre, nel gruppo in trattamento attivo si è registrata una tendenza verso una percentuale di risposta obiettiva superiore rispetto al gruppo placebo (20,1% contro 13,7%; OR 1,61; P = 0,051), ma anche in questo caso la differenza tra i due gruppi non è significativa.

Gli eventi avversi di grado ≥ 3 sono stati più frequenti nei pazienti trattati con la combinazione selumetinib più docetaxel rispetto a quelli trattati con il solo docetaxel più il placebo (67% contro 45%), così come gli eventi avversi gravi (49% contro 32%) e quelli che hanno portato a un ricovero in ospedale (46% contro 30%).

"I risultati di questo studio di fase III dimostrano che l'aggiunta di selumetinib a docetaxel nei pazienti con un tumore polmonare avanzato con KRAS mutato non fornisce un beneficio clinico in termini di miglioramento della sopravvivenza libera da progressione o della sopravvivenza globale" ha concluso Janne.

"Pertanto, non è un approccio di trattamento che deve essere portato avanti e permangono un disperato bisogno e l'opportunità di sviluppare nuovi trattamenti per questo sottogruppo di pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule" ha aggiunto l’oncologo.

Commentando lo studio, Alex Adjei, della Mayo Clinic di Rochester, ha detto che "Janne e i suoi colleghi meriterebbero le congratulazioni per aver fatto uno studio ben progettato, basato sul genotipo, ma il razionale preclinico per studiare questa combinazione nello specifico nel cancro al polmone non a piccole cellule con KRAS mutato era, nella migliore delle ipotesi, debole".

"Selumetinib e altri inibitori di MEK non si sono dimostrati efficaci in linee cellulari di cancro al polmone non a piccole cellule con KRAS mutato, mentre ci sono dati preclinici che mostrano la presenza di una sinergia citotossica tra selumetinib e altri inibitori di MEK in combinazione con docetaxel in un certo numero di tipi di tumore, compreso il cancro al polmone non a piccole cellule con KRAS mutato, e tale sinergia è indipendente dallo stato del gene KRAS" ha aggiunto l’esperto.

Adjei ha poi ricordato che in un precedente studio randomizzato di fase II la combinazione di un altro inibitore di MEK, trametinib, con docetaxel non aveva mostrato alcuna differenza di efficacia tra i pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule con KRAS mutato e quelli con KRAS wild-type.

“Inoltre, lo studio di fase II su cui si è basato il disegno dello studio di fase III aveva un campione molto piccolo e, storicamente, gli studi randomizzati di fase II così piccoli sono stati seguiti da studi di fase III negativi” ha concluso l’oncologo.

P. Jänne, et al  Selumetinib in combination with docetaxel as second-line treatment for patients with KRAS-mutant advanced NSCLC: Results from the phase III SELECT-1 trial. ESMO 2016; abstract LBA47_PR.