Il farmaco sperimentale crizotinib ha dato risultati promettenti, mostrando una marcata attività antitumorale, in pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato portatori di riarrangiamenti del gene ROS1 in uno studio preliminare presentato al congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) a Madrid e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

I riarrangiamenti cromosomici del gene ROS1 definiscono un sottogruppo molecolare distinto di NSCLC che potrebbe essere sensibile all’inibizione della proteina ROS1, spiegano gli autori nell’introduzione del lavoro. Crizotinib è un inibitore tirosin chinasico della proteina ALK, ma anche di ROS1 e c-MET.

Per questo, gli autori dello studio, guidati da Alice T. Shaw, del Massachusetts General Hospital Cancer Center e colleghi, hanno provato a valutare l'efficacia di crizotinib in 50 pazienti con NSCLC avanzato risultati positivi per la presenza di riarrangiamenti del gene ROS1. Tutti i partecipanti sono stati trattati con  crizotinib 250 mg due volte al giorno e poi analizzati per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e la risposta alla terapia.

La percentuale di risposta obiettiva è risultata del 72% (IC al 95% 58-84), con tre risposte complete e 33 risposte parziali.

La durata mediana della risposta è stata di 17,6 mesi (IC al 95% 14,5-non raggiunto) e la sopravivenza libera da progressione mediana di 19,2 mesi (IC al 95% 14,4-non raggiunto). Al momento dell’analisi, 25 pazienti erano ancora sotto osservazione per monitorare la comparsa della progressione.

Il follow-up mediano per la sopravvivenza globale (OS) è di 16,4 mesi. La percentuale di OS a 12 mesi, ha riferito la Shaw, è risultata dell’85% (IC al 95% 72-93), mentre l’OS mediana non è stata raggiunta.

Gli autori hanno anche valutato i partner di fusione di ROS1 in 30 campioni di tumore ne hanno identificati sette, di cui cinque già noti (CD74, SDC4, EZR, SLC34A2 e TPM3) e due finora sconosciuti (LIMA1 e MSN). Il partner di fusione più comune è risultato il gene che codifica per la proteina CD74 (44%).

Tuttavia, non è stata trovata alcuna associazione tra il tipo di riarrangiamento di ROS1 e la risposta clinica a crizotinib.

Il profilo di sicurezza del farmaco è risultato simile a quello già evidenziato nei pazienti con NSCLC con mutazioni di ALK. La maggior parte degli eventi avversi correlati al trattamento è stata di grado 1 o grado 2 (94%) e gli eventi avversi più comuni sono stati calo della vista (82%), diarrea (44%), nausea (40%), edema periferico (40%), costipazione (34%) e vomito (34%).

"Il riarrangiamento di ROS1 definisce un secondo sottogruppo molecolare di NSCLC sul quale crizotinib è molto attivo" concludono la Shaw e i colleghi. Il primo è quello degli NSCLC con mutazioni di ALK, per i quali il farmaco non solo è già stato approvato sia in Europa sia negli Stati Uniti, ma in base ai dati dello studio di fase III PROFILE 1014, presentato all’ultimo congresso dell’ASCO, è ora considerato un nuovo standard di cura per la terapia di prima linea di questo sottogruppo di pazienti.

Per quanto riguarda i pazienti con riarrangiamento del gene ROS1 "i risultati sottolineano l'importanza di ricercare la presenza di questa alterazione genetica nei soggetti con NSCLC avanzato” scrivono i ricercatori. E aggiungono che “sebbene in questo studio sia stata utilizzata la FISH, sono stati proposti anche altri metodi diagnostici e servono ulteriori studi per stabilire quale sia strategia di screening più efficace per identificare i riarrangiamenti di ROS1”.

Alessandra Terzaghi

A.T. Shaw, et al. Crizotinib in ROS1-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer. New Engl J Med. 2014; doi: 10.1056/NEJMoa1406766.
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