Il pan-inibitore di HER dacomitinib ha mostrato un’attività clinica molto incoraggiante come trattamento di prima linea in pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con mutazioni dell’EGFR o con caratteristiche cliniche associate alla risposta agli inibitori dell'EGFR in uno studio di fase II, pubblicato di recente su The Lancet Oncology.

Infatti, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 4 mesi - endpoint primario del trial -  è stata del 76,8% (IC al 95% 66,4%-84,4%) nell’intero campione e 95,5% (IC al 95% 83,2% -98,9%) nel gruppo con mutazioni attivanti dell'EGFR.

I pazienti con NSCLC con mutazioni dell’EGFR trattati con gefitinib o erlotinib (due inibitori della tirosin chinasi dell’EGFR) in genere hanno una PFS di 9-13 mesi e inevitabilmente sviluppano resistenza a questi agenti, spiegano gli autori nell’introduzione.

Dacomitinib ha dimostrato di essere attivo in pazienti trattati in precedenza con questi due agenti, ragion per cui i ricercatori, guidati da Pasi Janne, del Dana Farber Cancer Institute di Boston, hanno provato a testarne le potenzialità come terapia sistemica iniziale in soggetti con NSCLC avanzato selezionati in base alle caratteristiche cliniche e molecolari.

I ricercatori hanno quindi arruolato 89 pazienti naive non fumatori (meno di 100 sigarette nel corso della vita) o ex-fumatori leggeri (meno di 10 pacchetti all’anno nel corso della vita) che avevano smesso da almeno 15 anni o portatori di mutazioni dell’EGFR, indipendentemente dal fatto che fossero o meno fumatori (una caratteristica molecolare, quest’ultima, associata alla risposta gli inibitori dell’EGFR). Di questi, 53 (il 60%) avevano una mutazione confermata dell’EGFR; in particolare, 25 (il 47%) avevano una mutazione attivante nell'esone 19 e 20 (il 38%) una mutazione attivante dell'esone 21.

I partecipanti sono stati trattati con dacomitinib 45 mg o 30 mg al giorno in cicli di 28 giorni fino alla progressione della malattia, alla comparsa di una tossicità inaccettabile o all’abbandono dello studio da parte del paziente. Dato che circa il 30% dei primi 35 pazienti trattati con 45 mg ha richiesto una modificazione del dosaggio, nei successivi si è iniziato con 30 mg, con la possibilità di aumentare la dose a 45 mg dopo 8 settimane.

Nell’intero campione, la PFS mediana è stata di 11,5 mesi, il tasso di risposta obiettiva è stato del 53,9%, la durata mediana della risposta è stata di 12,9 mesi e la sopravvivenza globale (OS) mediana stimata di 29,5 mesi.

Tra i pazienti con mutazioni attivanti dell’EGFR, la PFS mediana è stata di 18,2 mesi, il tasso di risposta obiettiva del 75,6%, la durata mediana della risposta di 17,2 mesi e l’OS mediana stimata di 40,2 mesi. I risultati, riferiscono gli autori, sono stati simili nei pazienti con mutazioni dell’esone 19 e in quelli con mutazioni dell’esone 21.

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, gli eventi avversi di qualsiasi grado più comuni correlati al trattamento sono stati diarrea (93%), dermatite acneiforme (78%), pelle secca (44%) e stomatite (40%), mentre quelli più comuni di grado 3 correlati al trattamento sono stati dermatite acneiforme (18%), diarrea (15%), linfopenia (13%) e ipokaliemia (7%). Due pazienti (il 2%) hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento di grado 4 (uno ipokaliemia e uno dispnea), mentre non sono stati segnalati eventi di grado 5.

Gli eventi avversi hanno portato alla sospensione del trattamento nel 14% dei pazienti (nel 6% dei casi a causa di eventi correlati al trattamento), alla riduzione della dose nel 32% e a interruzioni del trattamento nel 56%.

Sulla base di questi risultati, Janne e colleghi concludono che "dacomitinib ha mostrato un’attività clinica incoraggiante come trattamento sistemico iniziale in pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule avanzato selezionati in base alle caratteristiche cliniche o molecolari".

Alessandra Terzaghi

P.A. Jänne. Dacomitinib as first-line treatment in patients with clinically or molecularly selected advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology 2014;15(13):1433-41; doi:10.1016/S1470-2045(14)70461-9
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