Misurare i livelli di espressione di un enzima coinvolto nella sintesi del DNA, la timidilato sintetasi, può aiutare a prevedere la risposta dei tumori polmonari a determinati trattamenti. Lo evidenzia uno studio randomizzato di fase II di autori coreani, appena presentato a Madrid al congresso della European Society of Medical Oncology (ESMO).

Il lavoro mostra che i pazienti i cui tumori al polmone sono caratterizzati da una bassa espressione dell’enzima timidilato sintasi ottengono un maggiore beneficio dal trattamento con la combinazione di pemetrexed e cisplatino rispetto a quelli i cui tumori presentano un’espressione elevata dell’enzima.

"La timidilato sintasi è una delle proteine su cui agisce pemetrexed, che è il regime chemioterapico più utilizzato nel trattamento del tumore al polmone non a piccole cellule con istologia non squamosa" ha spiegato uno degli autori dello studio, Myung-Ju Ahn, dell’Università di Seoul.

"In questo studio, abbiamo cercato di valutare se il grado di espressione della timidilato sintasi fosse un fattore predittivo di risposta a pemetrexed più cisplatino rispetto a gemcitabina più cisplatino in pazienti con carcinoma polmonare a cellule non squamose” ha detto Ahn.

L’autore ha riferito che in termini di percentuale di risposta e di sopravvivenza libera da progressione (PFS), i benefici clinici della combinazione contenente pemetrexed rispetto all’altro regime sono stati più marcati in quei pazienti in cui l’espressione dell’enzima era bassa.

"Questo suggerisce che la timidilato sintasi può essere utilizzata come biomarker predittivo. Inoltre, abbiamo scoperto che una bassa espressione della timidilato sintasi è associata a una sopravvivenza globale più lunga, indipendentemente dal regime chemioterapico fatto dai pazienti, a suggerire che il grado di espressione dell’enzima potrebbe anche servire come biomarker prognostico” ha aggiunto l’oncologo.

Nello studio, i pazienti con più del 10% delle cellule tumorali che esprimevano la timidilato sintetasi sono stati classificati come 'TS-positive' , mentre quelli con il 10% o meno classificati come 'TS-negativi'. Tra i 315 partecipanti, la percentuale di risposta a pemetrexed è stata del 47% e quella a gemcitabina del 21,1% nei pazienti TS- e, rispettivamente, del 40,3% e 39,2% in quelli TS+. La PFS mediana, invece, è risultata rispettivamente di 6,4 e 5,5 mesi nel gruppo TS- e 5,9 e 5,3 mesi nel gruppo TS+.

La sopravvivenza globale mediana (OS) in risposta al trattamento con la combinazione contenente pemetrexed e a quello con la combinazione contenente gemcitabina non ha mostrato differenze tra il gruppo TS- e quello TS+, ma i pazienti con tumori TS- hanno mostrato una tendenza a sopravvivere più a lungo.

Il messaggio dello studio, ha detto Ahn, è che la timidilato sintasi potrebbe essere un biomarker utile nel setting esaminato.

"Nel tumore al polmone non a piccole cellule non squamoso, i pazienti TS- hanno ottenuto un beneficio clinico maggiore con la combinazione di pemetrexed e cisplatino che non con quella di gemcitabina e cisplatino. Inoltre, l'analisi multivariata ha evidenziato che una bassa espressione della timidilato sintetasi è associata in modo significativo a una sopravvivenza più lunga, insieme con la giovane età e la presenza di mutazioni dell’EGFR, suggerendo che il grado di espressione dell’enzima un buon marker prognostico indipendente” ha proseguito l’autore.

"Questo studio apre le porte a una chemioterapia personalizzata in funzione del livello di espressione della timidilato sintasi nei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule avanzato" ha commentato Rafael Rosell, direttore dell'Istituto Catalano di Oncologia, che ha diverse sedi in Spagna.

"Gli autori hanno concentrato la loro ricerca su pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule non squamoso e hanno dimostrato che i soggetti con un’espressione ridotta della timidilato sintetasi hanno una risposta e risultati significativamente migliori con pemetrexed, in combinazione con cisplatino, rispetto a quelli che sovraesprimono l’enzima”.

"La sovraespressione della timidilato sintetasi potrebbe avere un effetto oncogeno e quindi l’enzima potrebbe essere non solo un marker predittivo di risposta ai farmaci antimetaboliti, ma anche un marker prognostico" ha ribadito Rosell. "Perciò, potrebbe essere interessante valutare la possibile rilevanza di utilizzare la timidilato sintetasi come biomarker per predire l'esito della chemioterapia”. Inoltre, ha aggiunto lo specialista, “sarebbe di grande interesse avere ulteriori indicazioni sui meccanismi della sovraregolazione della timdilato sintetasi, dal momento che un oncogene, AEG-1, ha dimostrato di indurre il fattore di trascrizione LSF, che sovraregola direttamente la timidilato sintetasi”

M. Ahn, et al. Cisplatin plus pemetrexed (CP) versus cisplatin plus gemcitabine (CG) according to thymidylate synthase expression in non-squamous NSCLC: A biomarker-stratified randomized phase II trial. ESMO 2014; LBA42_PR.