L’aggiunta del nuovo anticorpo monoclonale anti-MET onartuzumab (MetMAb) all’anti-EGFR erlotinib non ha migliorato gli outcome nei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) MET-positivi nello studio pivotal METLung (OAM4971g), presentato al congresso dell’American Society of Clinical Oncology, conclusosi da poco a Chicago. Tuttavia, altri risultati suggeriscono che la colpa del flop potrebbe risiedere nella popolazione studiata piuttosto che nel bersaglio.

Nello studio METLung, il gruppo trattato con la combinazione di onartuzumab più erlotinib ha mostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) quasi identica a quella del gruppo trattato con il solo erlotinib (PFS mediana rispettivamente 2,7 mesi contro 2,6; HR 0,99; P = 0.92), mentre la sopravvivenza globale (OS, endpoint primario dello studio) ha mostrato addirittura una tendenza a favore del solo erlotinib (9,1 mesi contro 6,8 con la combinazione; HR 1,27; P = 0,07).

Questi risultati negativi rappresentano un brutto colpo per Roche, che stava sviluppando il farmaco, in quanto alcuni studi di fase II sembravano averne confermato l’efficacia.

Invece, un altro studio di fase II su crizotinib ha mostrato una percentuale di risposta complessiva del 67% nei pazienti con NSCLC con una espressione elevata di MET, con una durata mediana della risposta di 18,4 mesi.

Crizotinib è un inibitore di ALK, ma ha attività anche contro ROS1 e MET, ha spiegato Ross Camidge, della University of Colorado di Denver, presentando i risultati dello studio.

La spiegazione per il risultato opposto tra i due trial sembra risiedere nella selezione dei pazienti, ha detto l’oncologo. Chiaramente, un’elevata amplificazione genica è un biomarker molto migliore rispetto all’immunoistochimica utilizzata nello studio su onartuzumab, ha aggiunto Ross.

Il discussant dello studio, Federico Cappuzzo, dell'Istituto Toscano Tumori di Livorno, ha concordato col collega. "Non è una sorpresa, perché si guardiamo i dati da quasi 10 anni a questa parte, le uniche linee celluleari sensibili agli agenti anti-MET sono risultate quelle con un’amplificazione altissima del gene” ha sottolineato Cappuzzo.

Circa la metà dei pazienti con livelli elevati di MET secondo l’analisi immunoistochimica non hanno mostrano in realtà un’ amplificazione elevata dell’espressione del gene MET secondo l’analisi FISH. Un’ amplificazione elevata del gene MET probabilmente è presente solo in circa il 3-4% dei pazienti.

"MET rimane un obiettivo rilevante in un piccolo sottogruppo di pazienti e l'immunoistochimica probabilmente non è il metodo migliore per l'allocare i pazienti al trattamento con farmaci anti-MET.

I buoni risultati ottenuti in fase II con l'associazione onartuzumab più erlotinib probabilmente sono dipesi da uno squilibrio nello stato di EGFR tra i due bracci, ha suggerito Camidge.

Nello studio METLung, invece, la percentuale di pazienti con mutazioni di EGFR è risultata dell’11% circa in entrambi i bracci. E dei 490 pazienti con NSCLC in stadio 3b o 4 e MET 2 + o 3 + secondo l’immunoistochimica, la maggior parte ricadeva nella parte inferiore della scala (78-79% 2 +).

I pazienti sono stati trattati con erlotinib (150 mg una volta al giorno) più un placebo oppure onartuzumab (15 mg/kg una volta ogni 3 settimane) e non era permesso alcun crossover.

Il razionale dello studio era che il recettore MET e l’EGFR sono spesso co-espressi e co-attivati e che l’amplificazione di MET è implicata nella resistenza acquisita agli inibitori della tirosin-chinasi dell’EGFR, ha spiegato il primo autore dello studio David Spigel, del Sarah Cannon Research Institute di Nashville (Tennessee).

Nel marzo scorso Roche ha annunciato di aver deciso di interrompere lo studio METLung per inutilità.

Anche la percentuale di risposta complessiva non ha mostrato differenze significative nei due bracci (8,4% contro 9,6%; P = 0,63).

Inoltre, i risultati sono stati coerenti nella maggior parte dei sottogruppi clinici, con l'eccezione di un segnale di sopravvivenza inferiore con la combinazione dei due farmaci nei pazienti con mutazioni dell’EGFR (HR 4,68 contro 1,19 nel gruppo senza mutazioni dell’EGFR), proprio il sottogruppo in cui i ricercatori si aspettavano di ottenere il massimo beneficio della combinazione.

Nello studio di Camidge, il gruppo con un’amplificazione intermedia di MET, ha mostrato risposte soltanto modeste a crizotinib.

Quattro pazienti su sei hanno mostrato una stabilizzazione della malattia e uno ha avuto una risposta parziale, con una risposta obiettiva del 17% e una durata mediana della risposta di 16 settimane.

Nel gruppo con amplificazione elevata di MET, un paziente su sei ha avuto una risposta completa, tre una risposta parziale e uno ha mostrato una stabilizzazione della malattia.

Camidge ha concluso che vale certamente la pena proseguire la sperimentazione di crizotinib nei pazienti con NSCLC avanzato che mostrano un’elevata amplificazione di MET.

D.R. Spigel, et al. Onartuzumab plus erlotinib versus erlotinib in previously treated stage IIIb or IV NSCLC: Results from the pivotal phase III randomized, multicenter, placebo-controlled METLung (OAM4971g) global trial. ASCO 2014; abstract 8000.
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D.R. Camidge, et al. Efficacy and safety of crizotinib in patients with advanced MET-amplified non-small-cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2014; abstract 8001.
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