Ca al polmone, icotinib raddoppia la PFS nei pazienti con metastasi cerebrali

Il trattamento con icotinib, un inibitore delle tirosini-chinasi (TKI) dell'EGFR di prima generazione sviluppato in Cina, ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla radioterapia panencefalica, abbinata o meno alla chemioterapia, in pazienti con un tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) con metastasi cerebrali. Il risultato Ŕ stato ottenuto nello studio di fase III BRAIN (o CTONG 1201), presentato di recente a Vienna, in occasione dell'ultima World Conference on Lung Cancer (WCLC).

Il trattamento con icotinib, un inibitore delle tirosini-chinasi (TKI) dell’EGFR di prima generazione sviluppato in Cina, ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla radioterapia panencefalica, abbinata o meno alla chemioterapia, in pazienti con un tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) con metastasi cerebrali. Il risultato è stato ottenuto nello studio di fase III BRAIN (o CTONG 1201), presentato di recente a Vienna, in occasione dell’ultima World Conference on Lung Cancer (WCLC).

Le metastasi cerebrali, presenti in circa il 40% dei pazienti con NSLC, hanno un impatto notevole sulla qualità della vita e la sopravvivenza. Tuttavia, il numero di pazienti con tali metastasi incluso negli studi prospettici sulle nuove terapie è relativamente basso.

Secondo Yi Long Wu, del Guangdong Lung Cancer Institute e del Guangdong General Hospital di Guangzhou, in Cina, che ha presentato il lavoro, dai risultati dello studio si possono trarre diversi messaggi chiave.

"In primo luogo, i dati dello studio BRAIN rappresentano i primi risultati di fase III di confronto fra un TKI dell’EGFR e la radioterapia panencefalica" ha sottolineato il ricercatore.

"Il secondo è che icotinib ha migliorato sia la PFS intracranica sia quella complessiva nei pazienti con metastasi cerebrali con EGFR mutato, con una percentuale di risposta e una percentuale di controllo della malattia favorevoli, e si è dimostrato superiore alla radioterapia panencefalica, con o senza chemioterapia" ha aggiunto.

Wu ha quindi concluso dicendo che "icotinib dovrebbe essere utilizzato come trattamento di prima linea nei pazienti con NSCLC avanzato con metastasi cerebrali ed EGFR mutato".

Studio ben disegnato, potenzialmente practice-changing
Jacek Jassem, dell’Università di Danzica, in Polonia, invitato a discutere lo studio, ha detto si tratta di un trial "ben progettato e ben eseguito."

"Nei pazienti con NSCLC con EGFR mutato che presentano metastasi cerebrali multiple, icotinib è nettamente superiore e più sicuro rispetto alla radioterapia panencefalica", anche se, ha osservato l’esperto, i risultati probabilmente non valgono per "qualsiasi agente citotossico".

"Questo studio è potenzialmente e probabilmente uno di quelli che possono far cambiare la pratica clinica" ha commentato Jassem, osservando, tuttavia, che i dati sulla qualità della vita, sulla neurotossicità e sull'uso secondario della radioterapia panencefalica "non sono ancora disponibili".

Il discussant ha poi aggiunto che ci sono ancora alcune questioni in sospeso, per esempio quale sia l'efficacia di gefinitinb ed erlotinib rispetto alla radioterapia panencefalica, e quale l'efficacia dei TKI dell’EGFR in popolazioni di razza diversa. “Sappiamo tutti che i TKI dell’EFGR sono particolarmente attivi nei pazienti dell'estremo Oriente"-

Un'altra questione in sospeso, ha proseguito l’oncologo, è quella legata all’utilizzo up-front dei TKI dell’EGFR in combinazione con il differimento della neurochirurgia o della radiochirurgia nei pazienti con metastasi cerebrali limitate. Inoltre, vi è “l’importante questione dell’efficacia dei TKI dell’EGFR di terza generazione, come ad esempio osimertinib" ha detto Jassem.

Infine, l’esperto ha osservato che bisogna studiare ulteriormente le mutazioni dell’EGFR e, in particolare, le metastasi cerebrali T790M-positive, così come il ruolo di altri TKI, quali gli inibitori di ALK, rispetto alla radioterapia panecefalica.

Inoltre, ha detto che lo studio "mostra chiaramente, anche nel contesto di altri studi, che in futuro forse useremo la radioterapia panencefalica con più parsimonia, non solo nei pazienti con EGFR mutato, ma anche in altri setting".

Il disegno dello studio
La radioterapia panencefalica, ha ricordato Wu, rappresenta lo standard di cura per i pazienti con NSCLC con metastasi cerebrali ed è raccomandata dalle linee guida del National Comprehensive Cancer Network. Egli ha sottolineato, tuttavia, che la PFS mediana ottenuta con quest’approccio è di solo 4-6 mesi, con tassi di controllo della malattia pari al 52%.

Inoltre, ha sottolineato, sebbene i TKI dell’EGFR abbiano dato risultati impressionanti nei pazienti con NSCLC avanzato con EGFR mutato, nessuno studioprospettico randomizzato ha finora esaminato l'efficacia di questi farmaci nei pazienti con metastasi cerebrali.

Per saperne di più, Wu e i colleghi hanno quindi arruolato 176 pazienti con NSCLC avanzato con almeno tre metastasi cerebrali ed EGFR mutato, che erano naïve ai TKI dell’EGFR. L'aspettativa di vita doveva essere almeno di 12 settimane e i pazienti avevano un buon performance status ECOG (0-1).

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con icotinib 125 mg tre volte al giorno (85 pazienti) o il trattamento standard con la radioterapia panencefalica, con o senza la chemioterapia (73 pazienti, di cui 18 hanno ritirato il consenso). I pazienti che hanno mostrato una progressione della malattia sono stati fatti passare al braccio opposto e hanno continuato a seguire quel trattamento.

I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati in termini di caratteristiche di base. La maggior parte dei partecipanti aveva mutazioni dell’EGFR dell’esone 18 o dell’esone 12 (L858R) e circa il 16% dei pazienti in entrambi i gruppi presentava sintomi legati alle metastasi cerebrali.

PFS migliorata, in tutti i sottogruppi, ma OS non significativamente superiore
Il braccio trattato con icotinib ha mostrato una PFS intracranica significativamente più lunga rispetto a quello trattato con la radioterapia panencefalica: 10 mesi contro 4,8 mesi (HR 0,56; P = 0,014). Inoltre, la PFS  intracranica a 6 mesi è risultata del 72% con icotinib contro 48% con la radioterapia panencefalica e quella a 12 mesi rispettivamente del 47% e 43%.

Anche la PFS complessiva è stata significativamente maggiore con icotinib che con la radioterapia panencefalica: 6,8 mesi contro 3,4 mesi (HR 0,44; P < 0,001). La PFS a 6 mesi è risultata rispettivamente del 55% contro 22% e la PFS a 12 mesi rispettivamente del 19% e 9%.

Fatto essenziale, i miglioramenti della PFS intracranica e quelli della PFS complessiva si sono visti in tutti i sottogruppi.

Il trattamento con icotinib, tuttavia, non ha migliorato in modo significativo rispetto alla radioterapia panenecefalica la sopravvivenza globale (OS) mediana, che è risultata rispettivamente di 18 mesi contro 20,5 mesi (HR 0,93; P = 0,734), e non si sono trovati sottogruppi in cui icotinib ha offerto un vantaggio significativo di sopravvivenza.

Le percentuali di risposta intracranica e complessiva alla terapia, invece, sono risultate significativamente migliori nel gruppo trattato con icotinib rispetto a quello trattato con la radioterapia panencefalica: 67,1% contro 40,9% e 55% contro 11%, rispettivamente (P <0,001 in entrambi i casi).

Un pattern simile si è osservato per le percentuali di controllo della malattia intracranica, risultate rispettivamente dell’84,7% contro 67,1% (P = 0,014), e per quelle di controllo della malattia complessiva, risultate rispettivamente del 78,8% contro 54,8% (P = 0,001).

Tossicità inferiori con icotinib
In più, le tossicità correlate al trattamento sono risultate significativamente ridotte nel gruppo trattato con icotinib, nel quale l’incidenza degli eventi avversi di grado 3 è stata dell’8,2% contro 21,9% nel gruppo sottoposto alla radioterapia panencefalica (P = 0,015), mentre quella degli eventi avversi di grado 4 è stata rispettivamente dello 0,0% e 13,7% (P = 0,001).

Gli eventi avversi più comuni nel gruppo trattato con icotinib sono stati rash (27,1%), artralgia (21,2%) e calo dell’'appetito (16,5%), mentre quelli più comuni nel gruppo sottoposto alla radioterapia panencefalica con o senza chemioterapia sono stati affaticamento (37%), rash cutaneo, (31,5%) e artralgia (31,5%).

In conferenza stampa, Wu ha detto che, sebbene lo studio sia stato condotto in una popolazione asiatica orientale, ci si aspetta che icotinib dia risultati simili nei pazienti non asiatici. Tuttavia, Tony S.K. Mok, direttore del Dipartimento di Oncologia Clinica della Chinese University di Hong Kong, ha sottolineato che "la farmacocinetica di icotinib nei soggetti non asiatici non è mai stata studiata".