Ca al polmone iniziale, fattibile e sicura la terapia neoadiuvante con nivolumab

La terapia neoadiuvante con l'inibitore di PD-1 nivolumab prima dell'intervento chirurgico è sicura e fattibile nei pazienti che hanno un tumore al polmone in stadio iniziale. Lo evidenzia uno studio preliminare presentato al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Copenhagen.

La terapia neoadiuvante con l’inibitore di PD-1 nivolumab prima dell’intervento chirurgico è sicura e fattibile nei pazienti che hanno un tumore al polmone in stadio iniziale. Lo evidenzia uno studio preliminare presentato al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Copenhagen.

Nello studio, presentato da Patrick Forde, del Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Centre della Johns Hopkins University di Baltimora, quasi il 40% dei pazienti con un tumore al polmone non a piccole cellule in stadio precoce asportato ha mostrato segni di regressione del tumore dopo il trattamento neoadiuvante con nivolumab.

Sette dei 18 pazienti valutabili hanno mostrato risposte patologiche significative dopo due somministrazioni di nivolumab prima dell’intervento chirurgico e tre pazienti, tutti con tumori PD-L1 positivi, hanno mostrato evidenze radiografiche di risposta.

I risultati, ha detto Forde, suggeriscono che il trattamento con l'anti-PD-1 prima dell’intervento ha le potenzialità per ottenere la regressione del tumore in una parte sostanziale di pazienti.

Inoltre, ha riferito l’autore, il trattamento neoadiuvante con nivolumab in questi pazienti non ha ritardato né ha interferito con la resezione chirurgica e non sono emerse nuove problematiche di sicurezza.

Forde ha anche segnalato che le risposte patologiche maggiori sono risultate associate con l’infiltrazione delle cellule immunitarie nel tumore e che sono già in corso studi di genomica, immunoistochimica, clonalità del recettore delle cellule T e sui linfociti infiltranti il tumore (TIL), mentre sono già stati programmati studi clinici più ampi di follow-up.

L’immunoterapia anti-PD-1 si è già dimostrata efficace nei pazienti con un tumore al polmone non a piccole cellule avanzato e in alcuni casi migliora la sopravvivenza. Tuttavia, ha osservato Forde, quando si tratta di chemioterapia adiuvante, la maggior parte dei pazienti continua ad andare male e a trarre benefici minimi, anche se il tumore in stadio precoce resecabile ha una prognosi più favorevole.

L’immunoterapia neoadiuvante offre l’opportunità di eseguire analisi correlate e di valutare la risposta patologica del tumore. Inoltre, l'immunoterapia preoperatoria ha le potenzialità di migliorare l'immunità sistemica contro le metastasi occulte.

In questo studio, realizzato da ricercatori della Johns Hopkins e del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) di New York, è stata fatta una valutazione clinica preliminare dell’immunoterapia neoadiuvante con nivolumab in pazienti con un NSCLC in stadio precoce resecabile, non trattati in precedenza. I pazienti con malattia in stadio I/IIIa sono stati trattati con nivolumab 3 mg/kg per infusione 28 e 14 giorni prima della chirurgia. Dopo l’intervento, i partecipanti hanno ricevuto il trattamento post-operatorio standard.

Nei pazienti con tessuto tumore vitale, gli autori hanno analizzato i TIL e le cellule linfonodali, in aggiunta a vari parametri di laboratorio.

Gli endpoint primari erano la sicurezza e la fattibilità di questa immunoterapia neoadiuvante, valutata inizialmente su sei pazienti, mentre erano endpoint esplorativi gli studi correlati sul sangue e sul tessuto tumorale, la risposta patologica, la sopravvivenza libera da recidiva e la sopravvivenza globale.

L'analisi dei dati ha riguardato 18 pazienti, di cui metà uomini e metà donne e tutti, tranne uno, fumatori. L’età media dei partecipanti era di 68 anni e i due terzi avevano un tumore con istologia non squamosa.

La somministrazione neoadiuvante di nivolumab non ha causato alcun ritardo nella resezione chirurgica programmata e il follow-up relativo alla sicurezza ha riguardato i primi 30 giorni dopo l'intervento.

Dei pazienti arruolati, sei hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento, tutti in linea con quelli già segnalati per nivolumab. Un paziente ha manifestato un evento avverso di grado 3/4 e un altro ha interrotto il trattamento a causa degli eventi avversi.

Durante la valutazione della sicurezza, un paziente è morto per un’embolia polmonare secondaria a una caduta e al relativo trauma cranico, e il decesso è stato giudicato non correlato al trattamento.

Sulla base dei criteri RECIST radiografici, quattro dei 18 pazienti valutabili hanno ottenuto risposte parziali e 13 una stabilizzazione della malattia; sette hanno ottenuto una diminuzione dello stadio patologico, definito come meno del 10% di tumore vitale residuo alla resezione, e un paziente ha avuto una risposta patologica completa.

Le analisi non sono riuscite a evidenziare fattori predittivi genomici, istologici o clinici di risposta patologica o di mancata risposta.

"Abbiamo scoperto che la somministrazione neoadiuvante di nivolumab è sicura e fattibile nei pazienti con un tumore al polmone non a piccole cellule in stadio I-III e ottenuto anche indicazioni preliminari che l’immunoterapia anti-PD-1 può avere un’attività antitumorale nel carcinoma polmonare in fase iniziale” ha concluso Forde.

L’autore ha anche riferito che a seguito di questi risultati iniziali il suo gruppo, sempre in collaborazione con il MSKCC, sta ampliando lo studio. Una coorte riceverà una terza dose di nivolumab prima dell’intervento e un’altra coorte la combinazione di nivolumab e ipilimumab. Oltre a Forde e il suo gruppo, anche altri, come il Lung Cancer Mutation Consortium, stanno conducendo studi sull’inibizione dei checkpoint immunitari in fase neoadiuvante nei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule".

Commentando lo studio, Pieter Postmus, dell'Università di Liverpool, ha osservato che c’è la possibilità di un bias quando si confrontano una piccola biopsia, che potrebbe non rappresentare l'intero tumore, con il tumore asportato, e che questo non è un modo validato per misurare la risposta a un trattamento. “Descrive un effetto biologico, ma non è dimostrato che abbia alcun impatto clinico sulla sopravvivenza" ha detto l’oncologo.

"Anche se non sappiamo per il momento se una risposta patologica maggiore sia correlata con una sopravvivenza superiore, questo metodo potrebbe essere prima validato in una coorte di pazienti con malattia avanzata, confrontando le percentuali di cellule tumorali vitali nelle biopsie tumorali prelevate prima dell'immunoterapia e nelle 4-8 settimane successive" ha continuato Postmus.

"Se in questo modo la regressione correla con la sopravvivenza nei pazienti con un tumore in stadi avanzato, è probabile che lo faccia anche in pazienti con tumori meno avanzati o resecabili. I dati di sopravvivenza a lungo termine rappresenteranno il test definitivo per queste strategie di immunoterapia neoadiuvante" ha concluso lo specialista.

P. Forde, et al. Neoadjuvant anti-PD1, nivolumab, in early resectable non-small-cell lung cancer. ESMO 2016; abstract LBA41_PR.