Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), un nuovo studio sembra confermare che l'espressione dell’isoforma 3 della tubulina beta (beta-3T) è un fattore prognostico sfavorevole, ma la presenza di tale isoforma non ha mostrato alcun valore predittivo nei confronti della risposta al trattamento con paclitaxel o con lo stabilizzatore dei microtubuli ixabepilone. Il trial, randomizzato e di fase II, è stato pubblicato di recente sul sito del Journal of Clinical Oncology.

Anche studi precedenti di tipo retrospettivo avevano suggerito che i pazienti con NSCLC in cui si ha una sovraespressione della beta-3T hanno una prognosi sfavorevole, in particolare a causa di un aumento della frequenza delle metastasi.

Ixabepilone è un potente chemioterapico che in diversi modelli sperimentali ha mostrato una bassa suscettibilità e svariati meccanismi di resistenza, tra cui appunto l’espressione dell’isoforma 3 della tubulina beta. Gli autori dello studio, guidati da Martin J. Edelman, del Greenebaum Cancer Center della University of Maryland di Baltimora, hanno provato a confrontare ixabepilone vs paclitaxel, entrambi in combinazione con carboplatino, stratificando entrambi i gruppi in base alla positività o meno alla beta-3T.

Al trial hanno preso parte 191 pazienti con NSCLC in stadio IIIb/IV trattati in rapporto 1:1 ixabepilone più carboplatino oppure con paclitaxel più carboplatino per un massimo di sei cicli e l’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei sottogruppi che esprimevano la beta-3T. L’ipotesi degli autori era che nel sottogruppo positivo a questa isoforma si sarebbero ottenuti risultati migliori con ixabepilone che non con paclitaxel.

Dei 95 pazienti del gruppo ixabepilone, 52 erano positivi alla beta-3T e 43 erano negativi, mentre dei 96 del gruppo paclitaxel, 49 erano positivi e 47 negativi.

La PFS mediana è risultata di 4,3 mesi nei pazienti beta-3T-positivi in entrambi i bracci di trattamento (P = 0,853) e di 5,8 mesi con ixabepilone e 5,3 mesi con paclitaxel (P = 0,350) in quelli negativi. Inoltre, la PFS mediana è risultata simile con ixabepilone e paclitaxel nella popolazione complessiva, a prescindere dall’espressione dell’isoforma.

Anche la sopravvivenza globale (OS) non ha mostrato differenze significative tra i due regimi nel sottogruppo di pazienti positivi alla beta-3T, al contrario di quanto ipotizzato dai ricercatori. In questo sottogruppo, infatti, l’OS mediana è stata di 10,61 mesi con ixabepilone e 11,37 mesi con paclitaxel (P = 0,053).

Il risultato è stato simile nella popolazione complessiva, indipendentemente dalla positività o meno alla beta-3T. Dunque, nel sottogruppo positivo all’isoforma e nell’intero campione, ixabepilone non  ha migliorato l’OS rispetto a paclitaxel. Nel sottogruppo dei pazienti negativi, invece, l’OS è stata di 16,92 mesi con ixabepilone e 9,40 mesi per paclitaxel, anche se la differenza tra i due regimi non è risultata significativa (P = 0,123).

Gli eventi avversi sono stati generalmente lievi o moderati in entrambi i gruppi, con un’incidenza largamente simile nei due bracci di  trattamento e comparabili a quelli evidenziati con questi regimi chemioterapici negli studi precedenti.

Edelman ha dichiarato di non essere sorpreso dal fatto che l’espressione della beta-3T si sia confermata un fattore prognostico sfavorevole; piuttosto ha espresso la sua delusione per il non aver trovato alcuna differenza significativa di outcome tra ixabepilone e paclitaxel a seconda dell’espressione o meno dell’isoforma, contrariamente a quanto il suo gruppo si aspettava sulla base di svariate evidenze.

Nella discussione, gli autori scrivono, comunque, che ulteriori studi potranno contribuire a chiarire se l'espressione della beta-3T possa essere usata come criterio per indirizzare la terapia o se si tratta semplicemente di un marcatore prognostico senza alcun valore sul fronte della scelta del trattamento.

M.J. Edelman, et al. Randomized Phase II Study of Ixabepilone or Paclitaxel Plus Carboplatin in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer Prospectively Stratified by Beta-3 Tubulin Status. J Clin Oncol. 2013; doi: 10.1200/JCO.2012.45.3282.
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Alessandra Terzaghi