Continuare a inibire l’EGFR anche dopo la progressione dopo il trattamento con afatinib più paclitaxel migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la percentuale di risposta obiettiva (ORR) rispetto alla sola chemioterapia nei pazienti con un tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC).metastatico, pesantemente pretrattati. Lo evidenziano i risultati dello studio di fase III in aperto LUX-Lung 5 (LL5), presentato durante i lavori dell’ultimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago.

Gli autori del trial, guidati da Martin H. Schuler, direttore del Dipartimento di Oncologia Medica del West German Cancer Center di Essen, in Germania, hanno confrontato l'efficacia di afatinib in combinazione con paclitaxel con la chemioterapia scelta dallo sperimentatore in pazienti con NSCLC che mostravano una progressione della malattia dopo il trattamento con erlotinib/gefitinib e afatinib.

I dati sostanziano l’idea che i tumori che progrediscono anche con gli inibitori dell’EGFR continuano a dipendere dalla trasduzione del segnale attraverso la famiglia dei recettori ErbB, e che, pertanto, i pazienti possano beneficiare di una continuazione del blocco dei recettori di questa famiglia.

"Questo studio dimostra formalmente per la prima volta la validità del nuovo concetto di mantenere l'inibizione dell’EGFR anche dopo la progressione" ha detto Schuler presentando i dati all’ASCO. "Questo è un concetto noto da molti anni per il tumore al seno HER2-positivo, ma finora non ne era mai stata dimostrata la validità nel cancro del polmone" ha ribadito l’oncologo.

L’idea che continuare a inibire l’EGFR anche dopo la progressione possa migliorare il controllo della malattia anche nel cancro del polmone era stata suggerita da studi retrospettivi non randomizzati, ma non era ancora stata testata in modo prospettico in uno studio randomizzato.

Nella prima fase dello studio LUX-Lung 5, i ricercatori hanno coinvolto 1154 pazienti che avevano mostrato una progressione della malattia dopo almeno 12 settimane di chemioterapia con erlotinib/gefitinib e li hanno trattati con afatinib 50 mg/die. Oltre ad aver fatto almeno una linea di terapia con un inibitore delle tirosin-chinasi (TKI), tutti i pazienti avevano già fatto anche una chemioterapia con una doppietta a base di platino e la maggior parte aveva fatto anche un'altra linea, quindi la maggioranza aveva fatto tre linee di terapia prima di entrare nello studio.

Nella seconda parte dello studio, 202 pazienti che avevano avuto una stabilizzazione della malattia o mostrato risposte antitumorali al trattamento con afatinib nella prima parte sono stati assegnati in rapporto 2:1 alla continuazione della terapia con afatinib più paclitaxel (134 pazienti) o alla sola chemioterapia (68). In generale, la chemioterapia comprendeva paclitaxel (nel 37% dei casi), pemetrexed (nel 29%) e docetaxel (nel 15%). Paclitaxel è stato scelto per la combinazione con afatinib sulla base di evidenze cliniche di un’attività sinergica tra i due agenti.

Nella seconda parte dello studio, i ricercatori hanno valutato i pazienti al basale e ogni 8 settimane. L'endpoint primario era la PFS secondo i criteri RECIST v 1.1. Nel braccio trattato con la combinazione, i pazienti sono stati trattati ogni giorno con afatinib 40 mg e una volta alla settimana con paclitaxel 80 mg/m2.

"Aggiungere afatinib alla chemio ha permesso di raddoppiare la durata mediana del controllo della malattia” ha detto Schuler.

La PFS mediana è stata di 5,6 mesi nel braccio afatinib contro 2,8 mesi nel braccio trattato con la sola chemioterapia (HR 0,60; IC al 95% 0,43-0,85; P = 0,0031). L’ORR è risultata rispettivamente del 32,1% e del 13,2% (P = 0,005), mentre il tasso di controllo della malattia è risultato rispettivamente del 74,6% e del 45,6%.

La sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 12,2 mesi in entrambi i gruppi (HR 1,00; IC al 95% 0,70-1,43; P = 0,994). Schuler ha riferito che i pazienti sottoposti a due ulteriori linee di terapia dopo aver mostrato una progressione della malattia durante lo studio sono risultati circa il doppio nel braccio trattato con la sola chemioterapia rispetto al braccio afatinib (36% contro 15%). Questo, ha detto l’autore, potrebbe aver introdotto un fattore di confondimento nella possibilità di rilevare una differenza di OS.

L’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento è stata dell’88,6% nel gruppo afatinib più paclitaxel contro 70% nel gruppo sottoposto alla sola chemioterapia. Rash e acne, alterazioni delle unghie e stomatite sono stati più frequenti nel braccio trattato con la combinazione di afatinib e chemio. Gli eventi avversi più comuni con la combinazione rispetto alla sola chemioterapia sono stati diarrea (53,8% contro 6,7%), alopecia (32,6% contro 15,0%) e astenia (27,3% contro 28,3%). L'incidenza di neuropatia periferica, invece, è risultata simile nei due gruppi (rispettivamente 9,1% e 8,3%).

Infine, le sospensioni del trattamento dovute agli eventi avversi correlati al trattamento sono state il 18,9% nel braccio afatinib più paclitaxel contro 6,7% nel braccio trattato con la sola chemioterapia.

M.H. Schuler, et al. Continuation of afatinib beyond progression: Results of a randomized, open-label, phase III trial of afatinib plus paclitaxel (P) versus investigator’s choice chemotherapy (CT) in patients (pts) with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) progressed on erlotinib/gefitinib (E/G) and afatinib—LUX-Lung 5 (LL5). J Clin Oncol. 2014;32:5s (suppl; abstr 8019).
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