Ca al polmone metastatico, durvalumab-tremelimumab in prima linea non batte la chemioterapia nel ritardare la progressione

Doccia fredda in casa AstraZeneca per i primi risultati dello studio di fase III MYSTIC, per i quali c'era grandissima attesa. La multinazionale britannica ha annunciato in una nota che la combinazione dell'anti-PD-L1 durvalumab e l'anti CTLA-4 tremelimumab, utilizzata in prima linea, non ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia a base di platino in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico (in stadio IV) che esprimevano PD-L1 sul 25% o pił delle cellule tumorali. Il trial, quindi, non ha centrato uno dei suoi endpoint primari.

Doccia fredda in casa AstraZeneca per i primi risultati dello studio di fase III MYSTIC, per i quali c’era grandissima attesa. La multinazionale britannica ha annunciato in una nota che la combinazione dell’anti-PD-L1 durvalumab e l’anti CTLA-4 tremelimumab, utilizzata in prima linea, non ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia a base di platino in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico (in stadio IV) che esprimevano PD-L1 sul 25% o più delle cellule tumorali. Il trial, quindi, non ha centrato uno dei suoi endpoint primari.

Inoltre, la monoterapia con durvalumab non avrebbe soddisfatto una soglia prestabilita di beneficio rispetto allo standard of care in termini di PFS. Questo era un endpoint secondario, anche se non testato formalmente, fa sapere AstraZeneca.

Pesanti le ripercussioni in borsa della notizia. Dopo l’annuncio, infatti, le azioni della multinazionale stanno perdendo più del 15%.

E’ importante ricordare che lo studio MYSTIC sarà considerato positivo se anche solo uno dei 3 endpoint primari (PFS, OS nella monoterapia, OS nella combinazione) sarà raggiunto.

L’azienda, quindi, spera ora in un esito migliore per gli altri due endpoint primari dello studio, che è ancora in corso: la sopravvivenza globale (OS) con durvalumab in monoterapia e in combinazione con termelimumab. I dati relativi a questi due endpoint primari sono attesi nella prima metà del 2018. E’ importante ricordare che lo studio MYSTIC sarà considerato positivo se anche solo uno dei tre endpoint primari (PFS, OS con la monoterapia, OS con la combinazione) sarà raggiunto.

Sean Bohen, Executive Vice President, Global Medicines Development and Chief Medical Officer ha dichiarato: "sebbene i risultati dello studio MYSTIC relativi alla sopravvivenza libera da progressione nel cancro al polmone non a piccole cellule in stadio IV rispetto allo standard of care in prima linea siano deludenti, lo studio è stato progettato per valutare la sopravvivenza globale e siamo ansiosi di valutare i restanti endpoint primari della sopravvivenza globale associata alla monoterapia e alla combinazione".

Studi precedenti su farmaci immunoterapici hanno dimostrato dati molto positivi in termini di OS mediana, ma non altrettanto in termini di PFS mediana, evidenziando per l'immunoterapia un meccanismo d'azione unico e differente, in grado di offrire un rilevante beneficio clinico a lungo termine per i pazienti, come dimostrato dalla "coda" delle curve Kaplan-Meier di sopravvivenza e ben diverso da quello della convenzionale chemioterapia e delle target therapies.

Marina Garassino, responsabile della Struttura Semplice di Oncologia Medica Toraco-Polmonare dell’Istituto Nazionale Tumori Milano ha commentato: “Durvalumab ha già dimostrato di essere una molecola efficace nel trattamento del tumore polmonare prolungando la sopravvivenza in pazienti pretrattati. Oggi abbiamo i primi risultati che ci dicono che il farmaco non aumenta il tempo di comparsa della progressione rispetto alla chemioterapia standard. La PFS è solo uno degli obiettivi dello studio MYSTIC e, come ci hanno insegnato tanti altri trial, probabilmente nemmeno il migliore per valutare l’efficacia dell’immunoterapia. Attendiamo, pertanto, di avere i risultati complessivi sia per la monoterapia sia per la terapia di combinazione con tremelimumab per dare un giudizio finale. Studi pregressi, infatti, ci hanno insegnato che dati di PFS non positivi, o addirittura detrimentali, hanno preceduto dati di OS significativamente e clinicamente rilevanti. Ci auguriamo per il bene dei pazienti che ciò possa accadere anche per lo studio MYSTIC”.

AstraZeneca ha recentemente ricevuto l’approvazione accelerata dalla Food and Drug Administration per durvalumab come trattamento per i pazienti con carcinoma uroteliale avanzato o metastatico, già trattati in precedenza.

Lo studio MYSTIC
Lo studio MYSTIC è un trial multicentrico internazionale, randomizzato e in aperto, in cui si sta confrontando durvalumab, da solo o in combinazione con tremelimumab, con la chemioterapia standard a base di platino come terapia di prima linea per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (in stadio IV) con EGFR e ALK wild-type.

Allo studio hanno partecipato 167 centri di 17 Paesi, tra cui Stati Uniti, Canada, Australia, Russia, alcuni Paesi europei e alcuni Paesi asiatici, tra cui Giappone, Corea, Thailandia, Taiwan e Vietnam.

Questo primo risultato negativo del trial rappresenta una pesante battura d’arresto per AstraZeneca. MYSTIC, infatti, era non solo lo studio di gran lunga più atteso quest’anno e il più importante mai condotto dall’azienda, ma era visto come cruciale per dimostrare il valore della nuova pipeline della multinazionale e il suo futuro come società indipendente, dopo il fallito tentativo di acquisto da parte di Pfizer nel 2014.

Gli analisti aspettavano i dati da mesi, considerando lo studio come un test chiave per il piano del Ceo Pascal Soriot di far voltare pagina alla compagnia, dopo 5 anni in cui era rimasta sostanzialmente ferma al palo. Un successo avrebbe potuto portarla nelle prime file in un mercato che vale miliardi di dollari, dove la competizione è feroce; un fallimento, per molti commentatori, rappresenterebbe un fatto molto grave.

Un’opportunità per Merck?
La buccia di banana sui cui è caduta AstraZeneca sarà probabilmente una buona notizia per Merck & Co, l'unico produttore oggi presente sul mercato con un farmaco immunoterapico (pembrolizumab) approvato come terapia di prima linea per il cancro al polmone.

AstraZeneca, arrivata relativamente tardi nel campo dell’immunoterapia, sperava con lo studio MYSTIC di conquistarsi una fetta sostanziosa di questo mercato multimiliardario, dimostrando che la sua combinazione poteva essere di beneficio per i pazienti con un cancro al polmone avanzato non trattati in precedenza.

Ma le sue speranze, per ora, sono andate deluse. Almeno in parte, in quanto un altro trial di fase III chiamato PACIFIC, di cui sono stati annunciati i risultati nel maggior scorso, ha avuto, invece, esito positivo, anche se in un setting un po’ diverso. In questo trial, durvalumab in monoterapia ha dimostrato di migliorare la PFS quando usato come terapia sequenziale in pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule localmente avanzato, non resecabile, in pazienti non progrediti dopo la chemioterapia standard a base di platino e la radioterapia.

La notizia dello scivolone nello studio MYSTIC è arrivata, peraltro, in coincidenza con l’annuncio di un ulteriore calo delle vendite nel secondo trimestre, legato alla scadenza dei brevetti di blockbuster come l’anticolesterolo rosuvastatina.

Nonostante i proventi derivanti da operazioni di cessione e accordi commerciali, i ricavi del primo trimestre sono diminuiti del 10%, con ricavi stimati in 5,05 miliardi di dollari. Gli analisti di settore, secondo quanto riferisce Thomson Reuters, avevano previsto, invece, entrate per 5 miliardi di dollari.

Buone notizie dallo studio FLAURA
Un parziale riscatto, sempre nell’ambito del tumore al polmone, potrebbe arrivare grazie ai risultati positivi di un altro studio, chiamato FLAURA, annunciati oggi in concomitanza con quelli di MYSTYC, in cui protagonista, questa volta, non è una combinazione di immunoterapici, ma un inibitore delle tirosin chinasi di terza generazione: osimertinib.
Nello studio FLAURA, osimertinib, utilizzato come terapia di prima linea, ha dimostrato di migliorare in modo significativo la PFS rispetto all’attuale standard (erlotinib or gefitinib) in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, con EGFR mutato.

Accordo con Merck per le terapie di combinazione
Inoltre, AstraZeneca potrebbe essere aiutata a risollevare le proprie sorti proprio dalla stessa azienda che più si avvantaggerebbe del primo flop dello studio MYSTIC, cioè Merck.
Le due società, infatti, hanno appena siglato un accordo da 8,4 miliardi di dollari, il più grosso del suo genere, per sviluppare e commercializzare in collaborazione il promettente PARP-inibitore olaparib e l’inibitore sperimentale di MEK selumetinib, da soli o in combinazione con i rispettivi anti-PD-1/PD-L1 (pembrolizumab e durvalumab) in un’ampia gamma di tumori solidi.

Merck ha accettato di pagare anticipatamente una cifra enorme, 2,35 miliari di dollari per sviluppare e commercializzare i due farmaci in partnership con AstraZeneca, studiandoli come agenti singoli e in combinazione con i due immunoterapici; inoltre, arriverà a riconoscerle fino a 6,15 miliardi al raggiungimento di determinati traguardi di sviluppo.

Secondo Soriot, questa collaborazione strategica amplierà in modo significativo le potenzialità di impiego di olaparib sia come monoterapia sia come backbone di terapie combinate per svariati tipi di tumori.