Dopo i successi già ottenuti in fase III contro il melanoma, l’anticorpo anti-PD-1 nivolumab (sviluppato da Bristol- Myers Squibb), inizia a dare risultati interessanti anche nel cancro al polmone. Infatti, in uno studio di  fase I presentato di recente al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology, a Chicago, circa un terzo (30%), del pazienti con un carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) naïve alla chemioterapia trattati con il biologico ha risposto al trattamento.

La risposta obiettiva è stata del 36% nei pazienti con istologia non squamosa e 22% in quelli con istologia squamosa. Inoltre, dei 20 pazienti arruolati, due (uno con istologia non squamosa e uno con istologia squamosa) hanno mostrato una risposta completa.

"Lo studio ha mostrato un alto tasso di risposta e un’ottima tollerabilità del farmaco" ha detto il primo autore dello studio Scott Gettinger, professore associato di Oncologia Clinica presso lo Yale Cancer Center.

"Stiamo ottenendo risposte eccellenti e la maggior parte dei pazienti sopravvive per più di un anno" ha aggiunto Julie Brahmer, anche lei tra gli autori dello studio e professore associato di oncologia presso la Johns Hopkins School of Medicine e il Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center di Baltimora.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana nell’intero campione è risultata di 36,1 settimane, con una PFS mediana di 47,3 settimane nel gruppo con istologia non squamosa e 15,1 settimane in quello con istologia squamosa, mentre la sopravvivenza globale (OS) mediana non è stata ancora raggiunta.

La durata delle risposte è andata dalle 23,7 settimane a più di 71,4 settimane in un paziente che sta ancora partecipando allo studio. Al momento dell'analisi dei dati, quattro pazienti erano ancora in trattamento.

Gli autori hanno potuto valutare l’espressione di PD-L1 nel tumore in 17 partecipanti. Cinque dei 10 pazienti positivi a PD-L1 hanno mostrato una risposta a nivolumab, mentre nessuno dei sette pazienti negativi al ligando ha risposto al farmaco. La PFS mediana nei pazienti responder PD-L1-positivi è risultata di 45,6 settimane.

Sebbene tutti coloro che in questo studio hanno risposto all’immunoterapia avessero tumori PD-L1-positivi, non si può escludere che anche altri pazienti possano rispondere al trattamento, come già visto in altri trial su nivolumab nel cancro al polmone. "I ricercatori stanno attualmente lavorando sull'utilizzo di altri metodi per identificare i soggetti che hanno maggiori probabilità di rispondere a queste terapie aventi come bersaglio i checkpoint del sistema immunitario" ha detto la Brahmer.

L'età mediana dei partecipanti era di 67,5 anni e il 95% era in stadio IV. La metà aveva un adenocarcinoma e il 45% (9 pazienti) aveva un carcinoma a piccole cellule.

Dopo oltre 6 mesi di follow-up, l’85% dei pazienti (17) ha manifestato un evento avverso di qualunque grado, gestito con i protocolli standard, e il 76% è stato di grado 1 o 2. Gli eventi avversi di basso grado più comuni sono stati affaticamento (40%), nausea (20%), rash (20%) e diarrea (15%).

Sono stati segnalati in quattro pazienti cinque eventi avversi correlati al trattamento, tra cui un caso ciascuno di aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST), aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT), iperglicemia, rash e insufficienza cardiaca. Inoltre, due pazienti hanno interrotto la terapia, uno per un aumento di grado 3/4 delle transaminasi epatiche e un altro per un’insufficienza cardiaca, mentre non ci sono stati casi di polmonite.

"La polmonite è una tossicità gestibile non molto frequente nei pazienti trattati con anticorpi anti-PD1" ha detto Gettinger, osservando che non vi sono attualmente chiare caratteristiche che permettano di identificare i pazienti potenzialmente più predisposti a questo tipo di evento avverso. "Alcuni di questi pazienti sono anziani e hanno comorbilità e hanno tollerato abbastanza bene il trattamento" ha aggiunto la Brahmer.

Il profilo degli eventi avversi emerso in questi pazienti trattati con nivolumab in prima linea è risultato simile a quello osservato nei soggetti trattati con terapie diverse dopo la prima chemioterapia per la progressione della malattia. Tuttavia, la Brahmer ha riconosciuto che nello studio del suo gruppo non sono stati trattati abbastanza pazienti per fare un confronto valido.

"Gli anticorpi anti-PD1 e anti-PD-L1 hanno mostrato attività incoraggianti nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule pretrattati" ha detto Gettinger. "In un trial su pazienti con NSCLC pesantemente pretrattati si sono ottenute risposte prolungate, con durate mediane di 17 mesi. Quel che mostra il nostro studio è che nivolumab ha un’attività antitumorale anche nei pazienti naïve alla chemioterapia”.

L’anticorpo è attualmente confrontato con la chemioterapia a base di platino, l'attuale standard di cura per il NSCLC, in uno studio di fase III partito di recente su 500 pazienti con NSCLC naïve alla chemioterapia.

BMS punta molto su questo farmaco. Ad oggi approvato con il marchio Yervoy per il trattamento del melanoma non resecabile o metastatico, nivolumab è attualmente sotto indagine come potenziale trattamento per diversi tipi di tumori, sia come agente singolo sia in combinazione con altre terapie, in più di 35 studi, nei quali sono stati arruolati oltre 7000 pazienti in tutto il mondo. Tra questi, ci sono svariati studi potenzialmente registrativi sul NSCLC, sul carcinoma a cellule renali, sul cancro testa-collo, sul glioblastoma e sul linfoma non-Hodgkin. Inoltre, nel 2013 la Food and Drug Administration ha concesso al biologico la ‘fast track designation’, che implica un iter regolatorio accelerato, per il NSCLC, il melanoma, e il carcinoma a cellule renali.

S. Gettinger, et al. First-line nivolumab (anti- PD-1; BMS-936558, ONO-4538) monotherapy in advanced NSCLC: safety, efficacy, and correlation of outcomes with PD-L1 status. J Clin Oncol. 2014;32:5s (suppl; abstr 8024).
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