I pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC) che hanno sviluppato una resistenza a gefitinib non ottengono nessun beneficio clinico continuando il trattamento col farmaco in aggiunta alla chemioterapia. A evidenziarlo sono i risultati dello studio IMPRESS (IRESSA Mutation Positive Multicentre Treatment Beyond ProgRESsion Study), un trial di fase III presentato da Tony Mok, dell’Università di Hong Kong, durante i lavori del congresso della European Society of Medical Oncology, in chiusura a Madrid.

Si sperava, invece, che prolungare il trattamento con gefitinib, un inibitore orale delle tirosin chinasi, in combinazione con la chemioterapia a base di platino, potesse contribuire a tenere a bada il tumore, anche dopo che cellule tumorali hanno iniziato a sviluppare una resistenza al farmaco.

Lo studio IMPRESS, che ha coinvolto 265 pazienti, mostra, al contrario, che continuare il trattamento con gefitinib e chemioterapia nei pazienti diventati resistenti al farmaco non è servito a prolungare la sopravvivenza senza progressione (PFS), che è risultata di 5,4 mesi in entrambi i bracci (HR 0,86; P = 0,273).

Il trial in questione è uno studio multicentrico randomizzato, controllato e in doppio cieco che ha confrontato la continuazione di gefitinib in aggiunta alla chemioterapia con pemetrexed e cisplatino rispetto alla sola chemioterapia in pazienti al di sopra dei 18 anni con NSCLC localmente avanzato o metastatico, portatori di mutazioni dell’EGFR, naive alla chemioterapia e diventati resistenti al trattamento di prima linea con l’inibitore.

Gefitinib è un inibitore delle tirosin chinasi attivo sulle cellule tumorali con mutazioni dell’EGFR. Queste mutazioni hanno una prevalenza del 10-15% nei pazienti europei e americani con NSCLC e del 30-40% in quelli asiatici . La maggior parte dei pazienti con NSCLC positivi per tali mutazioni risponde alla terapia di prima linea con gli inibitori tirosinchinasici dell’EGFR come, appunto, gefitinib o il suo parente stretto erlotinib, ma finisce poi per diventare resistenti a questi farmaci.

Finora non era chiaro quale fosse la gestione ottimale dei pazienti che hanno sviluppato resistenza agli inibitori dell’EGFR. Due le opzioni possibili: interrompere questi farmaci e iniziare la chemioterapia con una doppietta a base di platino oppure continuarli in combinazione con questo regime chemioterapico.

Si pensava e sperava che la seconda opzione potesse offrire un vantaggio in virtù della possibile eterogeneità del tumore al momento della comparsa di resistenza agli inibitori dell’EGFR e questa possibilità sembrava suggerita da alcuni studi retrospettivi. I risultati dello studio IMPRESS hanno, tuttavia, mostrato che la speranza era mal riposta.

“Lo studio è stato disegnato per dirimere una questione ampiamente dibattuta: se si debba continuare o meno il trattamento con gli inibitori delle tirosin chinasi anche dopo la progressione” ha detto Mok. “Dato che i risultati non hanno mostrato alcuna differenza nella PFS, il trattamento standard resta la sola chemioterapia” ha concluso lo specialista.

“In futuro, i medici non dovranno prescrivere gli inibitori tirosin chinasici dell’EGFR come gefitinib quando il tumore progredisce dopo la terapia di prima linea con questi farmaci” ha aggiunto l’oncologo.

L’autore ha poi detto che i dati sulla sopravvivenza globale (OS) non sono ancora maturi (finora è deceduto il 33% dei pazienti), anche se pare esserci un miglioramento nel gruppo placebo (HR 1,62; P = 0,029), “che andrà monitorato con molta attenzione in futuro".

I due trattamenti non hanno mostrato differenze significative nemmeno per quanto riguarda la percentuale di risposta obiettiva e quella di controllo della malattia.

Nessuna sorpresa per quanto riguarda i profili di sicurezza, risultati in linea con quelli già noti.

Commentando lo studio, Marina Garassino, del Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, ha detto che i risultati sono "molto robusti e affidabili, e aiuteranno i medici nella loro pratica clinica quotidiana". Tuttavia, ha sottolineato l’oncologa, “quando possibile, è importante sottoporre a una nuova biopsia i pazienti che progrediscono dopo il trattamento con inibitori della tirosin chinasi, per capire il meccanismo che sta alla base della resistenza".

La specialista ha anche segnalato che sono in fase di sviluppo agenti di nuova generazione diretti contro le mutazioni che conferiscono resistenza alle terapie attuali come gefitinib, agenti che hanno già dato risultati molto promettenti. “È quindi possibile che in futuro saremo in grado di personalizzare ulteriormente i trattamenti per questi pazienti" ha detto la Garassino.

Tra i nuovi farmaci in sperimentazione vi è, per esempio, AZD9291 sviluppato da AstraZeneca, del quale sono stati presentati al congresso madrileno risultati interessanti nei pazienti con NSCLC avanzato e positivi alle mutazioni dell’EGFR, con una PFS mediana pari a 9,6 mesi.

Alessandra Terzaghi

T. Mok, et al. Gefitinib/chemotherapy vs chemotherapy in epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation-positive non-small-cell lung cancer (NSCLC) after progression on first-line gefitinib: the Phase III, randomised IMPRESS study. ESMO 2014; abstract Abstract LBA2_PR.