Ca al polmone non squamoso, aggiunta di atezolizumab a chemio più bevacizumab in prima linea migliora la sopravvivenza. #ASCO2018

L'aggiunta del farmaco immunoterapico atezolizumab a una terapia standard di prima linea per il carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, con istologia non squamosa, cioè l'antiangiogenetico bevacizumab più la chemioterapia con carboplatino e paclitaxel, ha ridotto il rischio di decesso del 22% rispetto a bevacizumab più la chemioterapia. Il dato è uno dei risultati principali dello studio randomizzato di fase 3 IMpower 150, presentato a Chicago al meeting annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

L’aggiunta del farmaco immunoterapico atezolizumab a una terapia standard di prima linea per il carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, con istologia non squamosa, cioè l’antiangiogenetico bevacizumab più la chemioterapia con carboplatino e paclitaxel, ha ridotto il rischio di decesso del 22% rispetto a bevacizumab più la chemioterapia. Il dato è uno dei risultati principali dello studio randomizzato di fase 3 IMpower 150, presentato a Chicago al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

La sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 19,2 mesi nel braccio trattato con l’anti-PD1 in aggiunta a bevacizumab più chemio contro 14,7 mesi nel braccio trattato solo con bevacizumab più chemio (HR 0,78; IC al 95% 0,64-0,96; P 0,0164).
I dati aggiornati di sopravvivenza libera da progressione (PFS) presentati al congresso confermano, inoltre, che la combinazione contenente atezolizumab, un inibitore dei checkpoint immunitari diretto contro il ligando di PD-1 PD-L1, rallenta anche la progressione della malattia e ha ridotto del 41% il rischio di progressione o decesso.

La PFS mediana è risultata rispettivamente di 8,3 mesi contro 6,8 mesi (HR 0,59; IC 95%, 0,50-0,70; P < 0,0001).
"Lo studio IMpower150 ha centrato i suoi due endpoint primari, l’OS e la PFS e ha evidenziato un beneficio statisticamente e clinicamente significativo della combinazione di atezolizumab più bevacizumab e la chemioterapia rispetto ai soli bevacizumab e chemioterapia nel setting della terapia di prima linea per il cancro al polmone non a piccole cellule, non squamoso" ha detto il primo autore del trial, Mark A. Socinski, del Florida Hospital Cancer Institute di Orlando.

“Questo risultato è stato confermato non solo nei pazienti che esprimono PD-L1, ma anche in quelli PD-L1 negativi, che in questo studio erano circa il 50%” ha sottolineato ai microfoni di Pharmastar Filippo de Marinis, Direttore della Divisione di Oncologia Toracica dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano. “Ciò implica che con questo farmaco non occorre necessariamente misurare l’espressione del ligando prima del trattamento, perché funziona in ogni caso, anche se in misura maggiore nei pazienti PD-L1 positivi”.

Il razionale e il disegno di IMpower 150
Atezolizumab è un anticorpo monoclonale anti-PD-L1 attualmente approvato per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico in seconda linea, cioè in pazienti in cui la malattia ha progredito nonostante la terapia di prima linea a base di platino.
Socinski e i colleghi (tra cui anche l’italiano Federico Cappuzzo, dell’AUSL Romagna di Ravenna) hanno ipotizzato che in prima linea bevacizumab, al di là delle sue proprietà antiangiogeniche, potrebbe potenziare l’attività antitumorale di atezolizumab inibendo l’immunosoppressione mediata dal VEGF e promuovendo l’infiltrazione nel tumore delle cellule T.

Per testare la validità di quest’ipotesi, i ricercatori hanno arruolato nello studio IMpower150 1202 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non squamoso, in stadio IV (popolazione intention-to-treat), non trattati in precedenza con la chemioterapia, e li hanno assegnati in parti uguali a tre bracci, uno trattato con atezolizumab più carboplatino e paclitaxel (ACP, braccio A), uno con atezolizumab più bevacizumab più carboplatino e paclitaxel (ABCP, braccio B) o il terzo con bevacizumab più carboplatino e paclitaxel (BCP, braccio C). Tutti i trattamenti sono stati somministrati ogni 3 settimane, per 4-6 cicli, seguiti da un mantenimento con il solo atezolizumab nel braccio A, atezolizumab più bevacizumab nel braccio B e il solo bevacizumab nel braccio C.

La popolazione studiata conteneva anche pazienti cosiddetti ‘oncogene addicted’, cioè portatori di mutazioni di EGFR o traslocazioni di ALK), esclusi, tuttavia, dalle analisi degli endpoint primari e i partecipanti non erano selezionati in base all’espressione di PDL1.
I due endpoint primari del trial erano la PFS nella popolazione intention-to-treat sia nei pazienti wild-type per EGFR e ALK sia nei pazienti wild-type con espressione elevata della signature genica legata alle cellule T effettrici (Teff) e l’OS nella popolazione wild-type.

Circa il 10% dei pazienti presentava mutazioni di EGFR e il 2-5% dei pazienti aveva un riarrangiamento di ALK. Inoltre, il 14% aveva già metastasi epatiche all’inizio dello studio.

OS e PFS migliorate, anche nei pazienti EGFR+/ALK+ o con metastasi epatiche
Nella popolazione intention-to-treat wild-type, l’OS a 18 mesi è risultata del 53% nel braccio trattato con atezolizumab aggiunto a bevacizumab più la doppietta a base di platino contro 41% nel braccio trattato solo con bevacizumab più la chemio, mentre l’OS a 24 mesi è risultata rispettivamente del 43% contro 34%.

La PFS a 12 mesi è risultata rispettivamente del 38% e 20% e quella a 18 mesi rispettivamente del 27% contro 8%. “Il beneficio statisticamente e clinicamente significativo dell’aggiunta di atezolizumab a bevacizumab più la chemioterapia era già stato osservato e ha continuato ad aumentare con il proseguire del follow-up” ha osservato Socinski.
Anche la percentuale di risposta complessiva (ORR) è risultata superiore con la combinazione dei quattro farmaci (63,5% contro 48%), così come quella di risposta completa (3,7% e 1,2%).

Includendo nella popolazione intention-to-treat non solo i pazienti wild-type ma anche quelli con alterazioni di EGFR e ALK, l’OS mediana è migliorata ulteriormente, arrivando a 19,8 mesi nel braccio assegnato alla combinazione con atezolizumab contro 14,9 mesi nel braccio trattato solo con bevacizumab e chemioterapia (HR, 0,76).
Nel sottogruppo dei soli pazienti con alterazioni di EGFR o ALK l'OS mediana non è risultata valutabile nel braccio assegnato ai quattro farmaci ed è risultata di 17,5 mesi in quello trattato con la doppietta (HR 0,54).

Gli autori hanno trovato una sopravvivenza migliore del previsto anche nei pazienti con metastasi epatiche. In questo sottogruppo, nei pazienti wild-type l’OS mediana è risultata di 13,2 mesi nel braccio trattato con il regime ABCP contro 9,1 mesi in quello trattato solo con BCP (HR 0,54), mentre nel sottogruppo senza metastasi epatiche l’OS mediana è risultata rispettivamente di 19,8 mesi contro 16,7 mesi (HR 0,83).

“La combinazione atezolizumab più bevacizumab e chemioterapia ha dimostrato di offrire un beneficio di sopravvivenza rispetto ai soli bevacizumab più chemioterapia in anche in due sottogruppi di pazienti – quelli con alterazioni di EGFR o ALK e quelli con metastasi epatiche che in genere non traggono vantaggio dall’immunoterapia” ha sottolineato De Marinis. “Ad oggi questo risultato non era stato ottenuto da nessun altro immunoterapico; atezolizumab è il primo a mostrare un reale vantaggio in queste categorie di pazienti”

Beneficio a prescindere dall’espressione di PD-L1, ma correlato a bevacizumab
Un altro risultato degno di nota dello studio riguarda il beneficio dell’aggiunta di atezolizumab dimostrato a prescindere dal grado di espressione di PD-L1, anche se maggiore nel sottogruppo con espressione più alta del ligando.

Nel sottogruppo con alta espressione di PD-L1 (TC3 o IC3; 136 pazienti), l’OS mediana è risultata di 25,2 mesi con la combinazione contenente atezolizumab contro 15 mesi con i soli bevacizumab più chemio (HR 0,70; IC al 95% 0,43-1,13), mentre l'ORR è risultata rispettivamente del 69% contro 49% e la durata della risposta rispettivamente di 22,1 mesi contro 7 mesi.
Nel sottogruppo con bassa espressione di PD-L1 (TC1/2 o IC1/2; 226 pazienti), invece, l'OS mediana è risultata rispettivamente di 20,3 mesi contro 16,4 mesi (HR 0,80; IC al 95% 0,55-1,15), mentre nel sottogruppo PD-L1-negativo (TC0 / IC0; 339 pazienti) è risultata rispettivamente di 17,1 mesi contro 14,1 mesi (HR 0,82; IC al 95% 0,62-1,08).

I risultati del confronto fra il braccio A, quello trattato con atezolizumab più carboplatino e paclitaxel (ACP) e il braccio trattato con bevacizumab più carboplatino e paclitaxel, che aveva l’obiettivo di quantificare l’efficacia di atezolizumab non in aggiunta, ma in sostituzione di bevacizumab, hanno mostrato miglioramenti della sopravvivenza meno pronunciati con il primo trattamento.

"Questo suggerisce che l'interazione tra l’anti-PD-L1 l’anti-VEGF è importante in questi pazienti" ha detto Socinski, aggiungendo che questi dati dimostrano come la combinazione di atezolizumab più bevacizumab e chemioterapia fornisca un nuovo standard di cura, in particolare per le popolazione di pazienti chiave analizzate nello studio.

Profilo di sicurezza senza sorprese
Il profilo di sicurezza della combinazione a quattro farmaci non ha riservato soprese, ha riferito Socinski, ed è apparso sostanzialmente la somma dei profili già noti dei singoli agenti.
Gli eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al trattamento hanno avuto un’incidenza del 57% nel braccio trattato con atezolizumab e 49% in quello trattato con becacizumab più la doppietta chemioterapica, mentre si sono verificati eventi avversi gravi rispettivamente nel 44% e 34% dei pazienti.

Gli eventi avversi più comuni di grado 3/4 sono stati rash (rispettivamente nel 2% e 1% dei pazienti) e l’epatite (nel 5% e 1%).
L'aggiunta dell’anti-PD-L1 all’anti-VEGF non ha aumentato il rischio di eventi immuno-correlati, ha sottolineato Socinski.

Sulla base dei dati dello studio IMpower150, la Food and Drug Administration sta attualmente esaminando con iter di revisione prioritaria la domanda di approvazione di atezolizumab in aggiunta a bevacizumab più carboplatino e paclitaxel come trattamento di prima linea per nuova applicazione aggiuntiva di farmaci per il regime ABCP in NSCLC metastatico non squamoso. L’agenzia statunitense dovrebbe decidere in merito entro il 5 settembre 2018. Analoga domanda è stata presentata alla European Medicines Agency nel febbraio scorso.

“Una volta approvata in Europa, ci vorrà ancora un po’ di tempo perché questa combinazione con atezolizumab abbia il via libera dell’Agenzia Italiana del Farmaco e sia quindi disponibile anche per i nostri pazienti” ha osservato De Marinis. “Non appena lo sarà, costituirà importante aiuto per l’oncologo nella scelta della prescrizione terapeutica”

M.A. Socinski MA, et al. Overall survival (OS) analysis of IMpower150, a randomized Ph 3 study of atezolizumab (atezo) chemotherapy (chemo) ± bevacizumab (bev) vs chemo + bev in 1L nonsquamous (NSQ) NSCLC. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 9002).
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M.A. Socinski, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med. Published online June 4, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1716948
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