Un nuovo inibitore dell’ EGFR sperimentale, noto per ora con la sigla AZD9291 e sviluppato da AstraZeneca, sembra consentire di superare la farmaco-resistenza in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con tumori EGFR positivi, ma hanno smesso di rispondere alla prima linea di terapia con biologici.

Al momento non esiste un trattamento standard disponibile per questi pazienti, ma i primi risultati clinici ottenuti con AZD9291 suggeriscono che il nuovo anti-EGFR possa colmare questa nicchia.

I risultati ottenuti finora con il nuovo farmaco saranno comunicati al prossimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), che aprirà il battenti il prossimo 30 maggio, e sono stati anticipati ai media in una conferenza stampa.

I dati provengono da uno studio internazionale di fase I condotto su 199 pazienti (per il 65% asiatici e il 32% bianchi) affetti da NSCLC avanzato e portatori di mutazioni dell’EGFR, che mostravano una progressione radiografica della malattia dopo essere già stati sottoposti al trattamento con uno o più inibitori dell’EGFR.

La multietnicità del campione è importante perché le mutazioni dell’EGFR risultano più comuni tra i pazienti asiatici, dove hanno una frequenza circa del 40% contro il 10-15% dei pazienti bianchi.

I pazienti sono stati trattati con diversi dosaggi di AZD9291 (20 mg, 40 mg, 80 mg, 160 mg e 240 mg) e si sono ottenute risposte con tutti i dosaggi e in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusi quelli con metastasi cerebrali. Nel complesso, il 51% dei pazienti ha mostrato un restringimento del tumore e quasi tutti i pazienti stanno continuando a rispondere alla terapia sperimentale.

La risposta più lunga ottenuta finora è di 8  mesi, ha riferito il primo autore dello studio Pasi Janne, professore di medicina presso il Dana-Farber Cancer Institute e l’Harvard University di Boston. L’oncologo ha anche detto che la dose scelta per i prossimi studi è 80 mg/die.

AZD9291 presenta due caratteristiche innovative che lo distinguono dagli inibitori dell’EGFR già presenti sul mercato , tra cui erlotinib, afatinib e gefinitib.

In primo luogo, il nuovo farmaco è attivo contro la mutazione T790M dell’EGFR, oltre che sulle altre mutazioni di questo gene, e si pensa che la mutazione T790M sia responsabile dello sviluppo di resistenza agli inibitori dell’EGFR in circa il 60% dei pazienti.

Tra i 199 pazienti che hanno partecipato allo studio che sarà presentato al congresso ASCO, 89 avevano una mutazione T790M confermata e il 64% di questi pazienti ha risposto ad AZD9291.

Questa popolazione di pazienti, cioè soggetti con NSCLC EGFR -positivo in progressione dopo una terapia di prima linea con un anti-EGFR e risultati portatori anche di una mutazione T790M, sono quelli per i quali la Food and Drug Administration ha concesso ad AZD9291 la designazione di ‘breakthrough therapy’ e sono anche la popolazione oggetto di studio nella trial AURA, attualmente in corso.

I restanti 43 pazienti che non avevano questa mutazione hanno mostrato un tasso di risposta molto più basso, pari al 23% , ma il fatto che si sia osservata comunque una risposta suggerisce che il nuovo farmaco sia più potente e abbia un’attività superiore a quella degli altri inibitori dell’EGFR, ha detto Janne

Inoltre, ha aggiunto il ricercatore, alcuni pazienti hanno buone probabilità di essere dei re-responder, un fenomeno già visto con erlotinib e altri farmaci, nel quale i pazienti a un certo punto smettono di rispondere alla terapia, ma poi iniziano a rispondere di nuovo.

In secondo luogo, AZD9291 sembra essere più selettivo degli agenti attualmente disponibili, in quanto inibisce solo l’EGFR presente nel tumore, e non quello presente nella pelle e in altri organi, alla base, per esempio, delle tossicità cutanee degli altri anti-EGFR. Tale selettività si traduce in un miglior profilo di tossicità, grazie al quale i tipici effetti avversi degli inibitori dell’EGFR, quali la diarrea e il rash cutaneo, sono meno frequenti e molto più lievi con AZD9291 che non con gli altri farmaci, ha commentato Peter Yu, presidente eletto di ASCO e direttore della ricerca oncologica presso la Palo Alto Medical Foundation di Mountain View, in California.

"La minor tossicità cutanea vista con AZD9291 è indicativa di una maggiore precisione nel colpire le mutazioni tumorali e risparmiare i tessuti sani, con EGFR normali” ha asserito Yu.

Durante la conferenza stampa, Janne ha riferito anche alcuni dettagli delle tossicità osservate con ADZ9291. Non si sono manifestate tossicità dose-limitanti e gli effetti indesiderati osservati sono stati "per la maggior parte di natura lieve" ha detto l’autore. Gli eventi avversi più comuni, per lo più di grado I, sono stati diarrea (30%), rash (24%) e nausea (17%).

In 16 pazienti si sono manifestati eventi avversi di grado 3 o 4, sei (il 3%) hanno richiesto una riduzione della dose e sette pazienti (4%) hanno interrotto a causa di eventi avversi. Inoltre, ci sono state segnalazioni di eventi avversi simili alla pneumopatia interstiziale (di cui una in un paziente trattato con con 80 mg di dose e quattro in pazienti trattati con 160 mg). Tuttavia, ha segnalato Janne, i pazienti hanno risposto al trattamento e hanno recuperato completamente.