Le mutazioni nel recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) sono le anomalie genetiche più comuni sulle quali si può agire finora scoperte nel cancro al polmone. Tuttavia, colpire tali mutazioni con inibitori delle tirosin chinasi non ha effetto curativo nella malattia avanzata e deve ancora dimostrare di avere un impatto sulla malattia in fase iniziale, potenzialmente curabile, anche se alcuni dati suggeriscono outcome negativi.

Erlotinib è utilizzato di routine per il trattamento dei tumori al polmone non a piccole cellule in stadio avanzato e portatori di una mutazione dell’EGFR, ma quando lo stesso farmaco viene usato nei pazienti con tumori in fase iniziale con mutazioni dello stesso gene, i risultati sono peggiori. Ora uno studio di autori americani pubblicato sulla rivista Cancer Research aiuta a capire il perché.

Il lavoro mostra che, se da un lato erlotinib è efficace nel provocare una riduzione del tumore, allo stesso tempo lo rende più aggressivo, al punto che, quando la terapia finisce, il tumore riprende a crescere più rapidamente. I ricercatori hanno scoperto che ciò dipende da un effetto secondario e precedentemente sconosciuto dell’inibizione dell’EGFR.

Il team ha scoperto che quando erlotinib blocca l’EGFR, si attiva una seconda molecola di segnalazione, chiamata Notch3. L'attivazione del pathway di Notch3 porta a un maggiore sviluppo delle cellule staminali tra le cellule tumorali superstiti e a un’accelerazione della crescita del tumore.

"I nostri risultati potrebbero spiegare come mai erlotinib sembra peggiorare la sopravvivenza nei pazienti con cancro al polmone in stadio iniziale" spiega uno degli autori, David Carbone, dell’Ohio State University Medical Center di Columbus. "Inoltre, i dati suggeriscono che la combinazione di un inibitore dell’EGFR con un inibitore di Notch dovrebbe consentire di superare quest’effetto”.

Per il loro studio, Carbone e colleghi hanno utilizzato diverse linee cellulari di carcinoma non a piccole cellule del polmone. "Abbiamo scoperto che l’EGFR mutato, attivato inibisce direttamente la trasduzione del segnale nel pathway di Notch, e che l'inibizione dell’EGFR con erlotinib rimuove questa restrizione e attiva la trasduzione del segnale in questo stesso pathway. Questo suggerisce che colpendo entrambi questi target si potrebbe superare quest’effetto negativo".

In particolare, i ricercatori hanno visto che in due linee di NSCLC, il trattamento con erlotinib ha ucciso rispettivamente l’84% e il 75% delle cellule; di quelle sopravvissute, il 23% e il 70% erano cellule simil-staminali (contro il 4% e il 18% nelle cellule di controllo).

Il trattamento con erlotinib ha aumentato il potenziale di sopravvivenza delle cellule tumorali e ha aumentato il numero di cellule staminali attraverso l'attivazione del recettore Notch3.

R.R. Arasada, et al. EGFR Blockade Enriches for Lung Cancer Stem–like Cells through Notch3-Dependent Signaling. Cancer Res 2014;74(19):5572–84.
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