Ca al polmone: pembrolizumab pił chemioterapia in prima linea migliora la sopravvivenza e dimezza il rischio di morte. #AACR 2018

La combinazione dell'inibitore del checkpoint immunitario PD-1 pembrolizumab con una doppietta chemioterapica contenente platino migliora in modo significativo la sopravvivenza dei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule non squamoso, metastatico, di nuova diagnosi e riduce del 51% il rischio di decesso rispetto alla sola chemioterapia, indipendentemente dall'espressione di PD-L1. Lo confermano gli attesissimi risultati dello studio di fase III KEYNOTE-189, presentati oggi al congresso AACR in corso a Chicago.

La combinazione dell’inibitore del checkpoint immunitario PD-1 pembrolizumab con una doppietta chemioterapica contenente platino migliora in modo significativo la sopravvivenza dei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule non squamoso, metastatico, di nuova diagnosi e riduce del 51% il rischio di decesso rispetto alla sola chemioterapia, indipendentemente dall’espressione di PD-L1.

Lo confermano gli attesissimi risultati dello studio di fase III KEYNOTE-189, presentati oggi al congresso annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR), in corso a Chicago fino al 18 aprile. Lo studio è stato pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine (Nejm).

L’immunoterapia con pembrolizumab combinata con la chemio a base di platino prolunga sia la sopravvivenza globale (OS) sia la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nella popolazione studiata e i dati dello studio, secondo gli esperti, potrebbero portare a un cambiamento della pratica clinica.

“I dati di questo importante studio, a cui l’Italia ha offerto un grande contributo, dimostrano che la sopravvivenza globale dei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule metastatico aumenta moltissimo con la combinazione pembrolizumab più chemioterapia in prima linea di trattamento” spiega in una nota Marina Garassino, responsabile della Struttura Semplice di Oncologia Medica Toraco-Polmonare presso la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale di Tumori di Milano e ultima firma del lavoro uscito sul Nejm.

“Questi risultati, infatti, hanno portato alla chiusura anticipata del trial. Il trattamento immunoterapico con pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia determina un effetto sinergico antitumorale attraverso il potenziamento della risposta immunitaria nei confronti del tumore”.

“La sopravvivenza prolungata nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule avanzato rimane bassa e lo standard di cura per la maggior parte di essi è rappresentato dalla chemioterapia, che assicura un beneficio di sopravvivenza di alcuni mesi” spiega Leena Gandhi, primo firmataria dello studio, a capo del Thoracic Medical Oncology Program del New York University Langone Health, Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center.

“Pembrolizumab oggi può essere somministrato in monoterapia in prima e in seconda linea solo nei pazienti il cui tumore esprime il biomarcatore PD-L1” prosegue Garassino. “Lo studio KEYNOTE-189 dimostra che tutti i pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule non squamoso beneficiano della combinazione di pembrolizumab e chemioterapia in prima linea di trattamento, indipendentemente dall'espressione di PD-L1. Resta fondamentale la determinazione dell'espressione di PD-L1 al momento della diagnosi per decidere la strategia ottimale di trattamento di ciascun paziente”.

“I risultati dello studio KEYNOTE-189 sono in grado di cambiare la pratica clinica” sottolinea Gandhi. “Questo studio di fase III evidenzia anche un miglioramento del tasso di risposta obiettiva, della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale in tutti i gruppi di pazienti, indipendentemente dall’espressione di PD-L1, dimezzando il rischio di morte, effetto senza precedenti nella terapia di prima linea per il tumore del polmone non a piccole cellule non squamoso avanzato senza alterazioni di EGFR o ALK”.

KEYNOTE-189 è uno studio multicentrico internazionale di fase III, randomizzato, controllato e in doppio cieco, condotto su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, con istologia non squamosa e metastatico, non trattati in precedenza per la malattia metastatica e non portatori di mutazioni attivanti dell’EGFR o alterazioni di ALK.

Il trial ha coinvolto 616 pazienti, assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con pemetrexed e una chemioterapia contenente platino in combinazione con pembrolizumab (braccio sperimentale) o un placebo (braccio di controllo). I pazienti sono stati stratificati anche sulla base del ‘tumor proportion score’ (< 1% o ≥ 1%), tra gli altri fattori.

Dopo un follow-up mediano di 10,5 mesi, l’OS mediana non è ancora stata raggiunta nel braccio trattato con pembrolizumab, mentre è risultata di 11,3 mesi nel braccio di controllo. Rispetto ai controlli, quelli trattati con l’anti-PD-1 hanno mostrato una riduzione del 51% del rischio di decesso e in quelli del sottogruppo con espressione elevata di PD-L1 la riduzione del rischio è risultata del 58%.
Inoltre, la percentuale stimata di pazienti ancora in vita a 12 mesi è risultata quasi del 70% (69,2%)nel braccio sperimentale contro 49,4% nel braccio di controllo.



La PFS mediana è risultata di 8,8 mesi nel braccio trattato con la combinazione pembrolizumab più chemioterapia contro 4,9 mesi in quello trattato con la sola chemio.

Secondo il protocollo dello studio, i pazienti del gruppo di controllo potevano passare al trattamento con pembrolizumab se mostravano una progressione della malattia. “Nonostante un tasso di cross-over del 50%, si è osservato ancora un evidente beneficio di sopravvivenza, che suggerisce come la terapia di combinazione ‘upfront’ possa essere migliore della monoterapia con inibitori di PD-1/PD-L1 anche quando somministrata in una fase già avanzata nel decorso della malattia” afferma Gandhi.

Le tossicità sono risultate in linea con quanto atteso, fatta eccezione per un aumento dell’incidenza del danno renale acuto nel braccio trattato con pembrolizumab (5,2% contro 0,5%).
Inoltre, i pazienti che hanno dovuto sospendere il trattamento a causa di eventi avversi sono stati il 13,8% nel braccio sperimentale contro il 7,9% in quello di controllo, mentre gli avversi di tipo immune si sono manifestati rispettivamente nel 22,7% e nell’11,9% dei pazienti.

L. Gandhi, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1801005
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