Ca al polmone, probabilitÓ di risposta all'immunoterapia correlata al carico di mutazioni del tumore

Con il sequenziamento di ultima generazione (NGS) mirato Ŕ possibile valutare con precisione il carico di mutazioni del tumore (tumor mutation burden, TMB) e identificare i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato che hanno maggiori probabilitÓ di rispondere alla terapia con inibitori dei checkpoint immunitari. ╚ questa la conclusione di uno studio pubblicato da poco sul Journal of Clinical Oncology.

Con il sequenziamento di ultima generazione (NGS) mirato è possibile valutare con precisione il carico di mutazioni del tumore (tumor mutation burden, TMB) e identificare i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato che hanno maggiori probabilità di rispondere alla terapia con inibitori dei checkpoint immunitari. È questa la conclusione di uno studio pubblicato da poco sul Journal of Clinical Oncology.

In una casistica di 240 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato profilati mediante NGS, il TMB mediano è risultato di 7,4 varianti a singolo nucleotide/megabasi (Mb).

Il TMB è risultato maggiore in coloro che avevano ottenuto una risposta parziale o una stabilizzazione della malattia durata più di 6 mesi rispetto a coloro che non avevano ottenuto alcun beneficio duraturo dopo un trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari (P = 0,006).

Inoltre, si è osservato un tasso di più alto sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con soglie di TMB superiori al 50° percentile rispetto ai pazienti con soglie inferiori a questo valore (38,6% contro 25,1%>; P < 0,001; hazard ratio [HR] 1,38; P = 0,024).

Il confronto in un sottogruppo di 49 pazienti nei quali il TMB è stato valutato sia mediante l’NGS sia mediante il sequenziamento dell'intero esoma (WES) ha mostrato che la quantificazione del TMB era comparabile con le due tecniche (P < 0,001).

"Abbiamo scoperto che il TMB determinato mediante un NGS mirato è fortemente correlato con il TMB determinato mediante WES, è associato a un beneficio clinico ed è indipendente dall'espressione di PD-L1, con una capacità predittiva simile" scrivono Matthew D. Hellmann, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, autore senior del lavoro, e i suoi colleghi.

"Anche altre caratteristiche molecolari ricavate da un NGS mirato potrebbero affinare la capacità predittiva di questi strumenti. Guardando avanti, si dovranno considerare assieme biomarcatori ortogonali multipli, l'integrazione del sequenziamento del DNA, la trascrittomica, l’espressione di proteine multiplexate, la clonalità del recettore delle cellule T e altri parametri per realizzare più compiutamente il potenziale dell’immunoterapia di precisione" aggiungono i ricercatori.

Da notare che l'effetto del TMB è risultato predittivo piuttosto che prognostico, poiché non è stata osservata alcuna correlazione positiva tra l'aumento del TMB e la sopravvivenza in una coorte di pazienti non trattati con gli inibitori dei checkpoint immunitari. "In effetti, la sopravvivenza tra i pazienti con TMB elevato è risultata peggiore in assenza di inibitori dei checkpoint immunitari, il che evidenzia anche il valore clinico degli inibitori dei checkpoint immunitari per migliorare la sopravvivenza e superare le caratteristiche prognostiche naturalmente sfavorevoli" osservano Hellmann e i colleghi
Sebbene l'espressione di PD-L1 abbia una capacità predittiva simile a quella del TMB, lo studio non ha evidenziato alcuna correlazione tra le due variabili indipendenti. Combinarle, tuttavia, potrebbe creare uno strumento clinico ancora più prezioso, suggeriscono gli autori
"Nonostante la rilevanza consistente del TMB e di PD-L1 come biomarcatori predittivi di risposta agli inibitori dei checkpoint immunitari nelle casistiche, nessuno dei due è sensibile o specifico al 100%. Abbiamo scoperto che il TMB e l'espressione di PD-L1 sono variabili indipendenti associate a un beneficio, come già visto in precedenza. Sembra che il TMB abbia un significato simile all'espressione di PD-L1, ma una combinazione di entrambe le variabili potrebbe essere di grande aiuto nell'individuare con precisione pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare" del trattamento, proseguono i ricercatori.

In un editoriale di commento, Conor E. Steuer e Suresh S. Ramalingam, entrambi del Winship Cancer Institute della Emory University di Atlanta, affermano che lo studio ha dimostrato che il TMB potrebbe svolgere "un ruolo prezioso nella selezione dei pazienti per la terapia con inibitori dei checkpoint" immunitari.

Il fatto che la determinazione del TMB sia risultata comparabile con l’NGS e il WES, un dato osservato in un altro studio recente, suggerisce che se il TMB dovesse diventare un marker utilizzato nella pratica clinica, "è più probabile che sarà determinato mediante NGS piuttosto che WES" osservano gli editorialisti. L’NGS è già disponibile in molti centri accademici, è meno costoso del WES e negli Stati Uniti è già rimborsato da molte compagnie di assicurazione.

"Da questo punto di vista, i dati riportati in questi due studi assumono un grosso significato: la conferma di queste osservazioni nell’ambito di una sperimentazione clinica più ampia è un passo essenziale prima che il TMB valutato mediante NGS possa essere adottato come biomarker predittivo” scrivono i due esperti.

Da aprile 2011 a gennaio 2017, il gruppo di Hellmann ha identificato 240 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato trattati con un anti-PD-1 un anti-PD-L1 in monoterapia o in combinazione con un anti-CTLA-4 e li ha profilati mediante NGS con il test MSK-IMPACT (Memorial Sloan Kettering-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets). Di questi pazienti, 49 (il 20%) hanno ottenuto una risposta completa o parziale al trattamento e 69 (il 29%) un beneficio clinico duraturo.

Per avere una coorte di confronto, i ricercatori hanno anche identificato 1836 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule sottoposti al test MSK-IMPACT dal gennaio 2014 al marzo 2017, ma non trattati con alcuna immunoterapia.

Il TMB nei pazienti che hanno ottenuto un beneficio clinico duraturo in risposta all'immunoterapia è risultato simile a quello dei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o parziale.

Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato non trattato con l’immunoterapia, tuttavia, i ricercatori hanno identificato una relazione inversa tra TMB e risultati di sopravvivenza.

La frazione di genoma con numero modificato di copie (FGA) è risultata più alta nei pazienti che non hanno ottenuto una risposta clinica duratura e significativamente più alta rispetto ai pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non trattati con inibitori dei checkpoint immunitari (P = 0,007). Anche varianti dei geni EGFR e STK11 sono risultate associate a un’assenza di beneficio.

Anche se il test MSK-IMPACT prende in esame diverse centinaia di geni associati al cancro, i ricercatori non hanno osservato alcuna nuova associazione tra singole mutazioni e la risposta o la resistenza agli inibitori dei checkpoint immunitari. I pannelli di geni per il test, osservano gli autori, sono stati costruiti per identificare gli oncogeni utilizzabili come bersaglio terapeutico e potrebbero non aver incluso i determinanti genetici chiave della risposta immunitaria.

In futuro, l'ambito di geni presi in esame in questi pannelli potrebbe essere aumentato e infatti quello considerato nel test MSK-IMPACT è già stato portato dai 341 geni originali a 468.

"Uno sforzo per includere geni specificamente correlati all'immunogenomica sarà probabilmente fruttuoso. Inoltre, sarà importante mantenere un’enfasi costante su approcci come il WES e il sequenziamento dell'intero genoma per le scoperte in corso” osservano Hellmann e i colleghi.

H. Rizvi, et al. Molecular Determinants of Response to Anti–Programmed Cell Death (PD)-1 and Anti–Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) Blockade in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer Profiled With Targeted Next-Generation Sequencing. J Clin Oncol 2018; doi:10.1200/JCO. 2017.75.3384.
http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2017.75.3384