L’inibitore di PARP veliparib inizia a dare risultati interessanti anche nel tumore al polmone. In uno studio presentato al recente congresso della European Society of Clinical Oncology a Madrid, Suresh S. Ramalingam (del Winship Cancer Institute della Emory University di Atlanta), ha presentato i dati di uno studio preliminare che mostra un miglioramento degli outcome combinando quest’agente con la chemioterapia in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) a cellule squamose, un istotipo difficile da trattare e per il quale c’è tuttora un bisogno non soddisfatto di nuove terapie efficaci.

Nello studio in questione, l’aggiunta dell’inibitore alla chemio ha migliorato del 35% la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e del 30% la sopravvivenza globale (OS) in un gruppo di pazienti con NSCLC avanzato o metastatico non trattati in precedenza.

Inoltre, nei pazienti con istologia squamosa, la PFS è risultata di 6,1 mesi nel gruppo trattato con veliparib contro 4,1 nel gruppo placebo (HR 0,50; P = 0,06), mentre l’OS è stata rispettivamente di 10,3 mesi contro 8,4 (HR 0,71; P = 0,22).

PARP, ha spiegato Ramalingam, è una proteina coinvolta nella riparazione del DNA e veliparib è un potente inibitore di PARP1 e PARP2. La somministrazione di un inibitore di questa proteina impedisce alle cellule di riparare in modo efficace i danni subiti dal DNA.

L’attuale standard di cura del cancro al polmone è rappresentato dalla chemioterapia a base di platino, che danneggia al DNA. Le cellule in grado di ripararlo finiscono per non essere più sensibili al trattamento. E qui entra in gioco veliparib.

Lo studio presentato al congresso ESMO è un trial di fase II randomizzato e controllato con placebo al quale hanno preso parte 158 pazienti con NSCLC avanzato o metastatico non trattati in precedenza. I partecipanti sono stati trattati in rapporto 2:1 con veliparib o placebo, in entrambi I casi in aggiunta alla chemioterapia standard a base di  carboplatino e paclitaxel. Veliparib è stato dato per i primi 7 giorni di ogni ciclo, mentre la chemioterapia il giorno 3. Inoltre, I pazienti potevano continuare il trattamento per un massimo di 6 cicli e non facevano alcuna terapia di mantenimento.

L'endpoint primario era la PFS, ma Ramalingam e I colleghi hanno valutato anche l’OS, i tassi di risposta obiettiva e la sicurezza come endpoint secondari.

I pazienti sono stati stratificati in base all’istologia - squamosa o non squamosa – e allo status di fumatore o non fumatore o ex fumatore del paziente, e le caratteristiche di base sono risultate ben bilanciate nei vari gruppi.

Per quanto riguarda la sicurezza, ha riferito l’autore, la combinazione veliparib-chemio è risultata molto ben tollerata. “Non c’è stata nessuna tossicità che sia stata più frequente con la combinazione rispetto alla sola chemioterapia più il placebo” ha detto l’oncologo.

Alcune delle tossicità comuni che si vedono con la chemioterapia, come neutropenia, trombocitopenia, anemia, sono risultate tutte molto simili nei due bracci dello studio, così come molto simile è stata l’incidenza delle tossicità di grado 1/2. In particolare, non si è trovata alcuna evidenza di aumento della nausea, del vomito o dell’affaticamento con l'aggiunta di veliparib alla chemioterapia.

Sul piano dell'efficacia, nel complesso la PFS mediana è stata di 5,8 mesi nel braccio trattato con veliparib contro 4,2 nel braccio di controllo (HR 0,74), mentre l’OS è stata rispettivamente di 11,7 mesi nel braccio veliparib contro 9,1 nel braccio di controllo. Queste differenze, ha detto l’autore, sono significative dal punto di vista clinico, ma non hanno raggiunto la significatività statistica.

Valutando gli istotipi specifici, tuttavia, il gruppo di Ramalingam ha trovato i dati più interessanti. Nel sottogruppo con istologia squamosa, la PFS mediana è risultata migliorata di 4,1-6,1 mesi con veliparib, mentre nel sottogruppo con istologia non squamosa non si è vista una differenza significativa.

I risultati di OS riflettono quelli ottenuti per la PFS. Nel sottogruppo con istotipo squamoso, infatti, l’OS mediana è risultata pari a 10,3 mesi con l'associazione di veliparib e chemio contro 8,4 con la sola chemio. “I risultati suggeriscono che il gruppo con istologia squamosa è quello che ottiene i maggiori benefici con la combinazione” ha rimarcato l’autore.

Il tasso di risposta è stato molto simile nel braccio sperimentale e in quello di controllo. Tuttavia, la durata della risposta è stata quasi due volte superiore con l'aggiunta di veliparib (6,9 mesi contro 3,3 mesi). “Ciò evidenzia che i pazienti i cui tumori sono sensibili alla chemioterapia a base di platino ottengono una risposta ancora migliore e più duratura, quando si aggiunge veliparib” ha osservato Ramalingam.

In sostanza, ha concluso l’oncologo, i risultati dimostrano che la combinazione di veliparib con carboplatino e paclitaxel è particolarmente efficace per il tumore con istologia squamosa ed è proprio in questo sottotipo istologico che il gruppo di Ramalingam ha già iniziato uno studio di fase III

Quanto ai motivi per cui questo istotipo ha risposto meglio alla terapia combinata, l’oncologo ha detto che al momento non ci sono certezze.

Guardando al futuro, l’autore ha detto che c’è sicuramente spazio per nuove combinazioni di veliparib con agenti diversi dalla chemioterapia. Inoltre, ha riferito, ci sono dati preliminari preclinici molto interessanti sulla combinazione con la radioterapia e ci sono già studi in cui si sta testando veliparib in associazione alla terapia radiante in pazienti affetti da cancro del polmone in stadio III. Invece, non si è detto ottimista su una sua possibilità di utilizzo come monoterapia nel carcinoma polmonare.

“Se i risultati di fase II saranno confermati in fase III, veliparib potrà diventare una componente importante del trattamento di prima linea del NSCLC con istologia squamosa” ha concluso Ramalingam. L’oncologo ha ricordato che non esistono farmaci mirati approvati dall’Fda per il trattamento di questo istotipo, che negli Usa rappresenta il 20-25% dei casi di  cancro del polmone e in Europa e in altri Paesi una quota ancora maggiore.

Alessandra Terzaghi


S. Ramalingam, et al. A randomized, double-blind, Phase 2 trial of veliparib (ABT-888) with carboplatin and paclitaxel in previously untreated metastatic or advanced non-small cell lung cancer. ESMO 2014; abstract 1234P.