Ca al polmone resecabile, risposta patologica incoraggiante con nivolumab neoadiuvante. #AACR 2018

Il trattamento neoadiuvante con l'inibitore di PD-1 nivolumab si associato un tasso di risposta patologica maggiore del 45% in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule resecabile, in stadio da I a III, a prescindere dall'espressione di PD-L1, in uno studio pilota presentato a Chicago al congresso dell'American Association for Cancer Research (AACR) e pubblicato simultaneamente sul New England Journal of Medicine.

Il trattamento neoadiuvante con l’inibitore di PD-1 nivolumab si è associato un tasso di risposta patologica maggiore del 45% in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule resecabile, in stadio da I a III, a prescindere dall'espressione di PD-L1, in uno studio pilota presentato a Chicago al congresso dell’American Association for Cancer Research (AACR) e pubblicato simultaneamente sul New England Journal of Medicine.

Nello studio, nivolumab neoadiuvante ha mostrato anche un profilo di sicurezza tollerabile e non ha portato ad alcun ritardo della chirurgia.

"Nivolumab preoperatorio non ha ritardato l'intervento chirurgico in nessuno di questi pazienti e il 45% dei tumori resecati ha mostrato una risposta patologica maggiore, con una robusta infiltrazione di cellule T" ha affermato in conferenza stampa l’autore senior dello studio, Drew Pardoll, della Johns Hopkins School of Medicine di Baltimora, e direttore del Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy.

Pardoll ha anche riferito che la risposta patologica completa è risultata correlata al carico di mutazioni del tumore.

Il razionale del blocco di PD-1 neoadiuvante
Nei pazienti con carcinoma polmonare resecabile in stadio da IB a IIIB è raccomandata la chemioterapia perioperatoria, che, tuttavia, dà un beneficio piuttosto modesto, ha ricordato l’autore.

La chemioterapia neoadiuvante viene tipicamente somministrata per ridurre le dimensioni del tumore, rendendo quindi tecnicamente più facile la resezione. La logica di somministrare l’anti-PD-1 neoadiuvante, invece, è quella di espandere e attivare le cellule T tumore-specifiche.

“L'immunoterapia neoadiuvante è attraente, perché il tumore primario può essere sfruttato come fonte di antigeni per l'espansione e l'attivazione di cellule T tumorali specifiche e per la sorveglianza sistemica delle micrometastasi” scrivono Pardoll e i colleghi nell’introduzione.

Inoltre, gli approcci neoadiuvanti offrono l’opportunità di studiare anche l'effetto in vivo del blocco di PD-1 sul microambiente tumorale e sul sangue periferico.

Lo studio, a braccio singolo, ha coinvolto 21 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio I, II o IIIA arruolati tra l’agosto 2015 e l’ottobre 2016, e trattati con due dosi di nivolumab 3 mg/kg prima dell’intervento. Il farmaco è stato somministrato ogni 2 settimane e l’intervento era pianificato circa 4 settimane dopo la prima dose.

Dei 21 tumori rimossi, quelli resecati completamente sono stati 20, in quanto un paziente in stadio IIIA ha mostrato di avere un'invasione tracheale durante l'intervento. Tutti i partecipanti avevano almeno 18 anni, un performance status ECOG pari a 0 o 1, una funzione d’organo normale e un'adeguata funzionalità polmonare.

Il 62% aveva un adenocarcinoma, l'81% una malattia in stadio II o IIIA e l'86% era fumatore o ex fumatore. A tutti i pazienti è stata offerta una radioterapia o una chemioterapia convenzionale adiuvante, se indicata.

Gli endpoint primari dello studio erano la sicurezza e la fattibilità del trattamento, mentre erano endpoint aggiuntivi la risposta patologica del tumore, l’espressione di PD-L1, il carico mutazionale del tumore e le risposte delle cellule T neoantigene-specifiche associate a mutazione.

I risultati
Dopo un follow-up mediano di 12 mesi, 16 pazienti erano vivi e senza recidive. Inoltre, la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) a 18 mesi è risultata del 73% e la RFS mediana non è ancora stata raggiunta.

Su 20 pazienti, 9 (il 45%) hanno raggiunto una risposta patologica maggiore (IC al 95% 23%-68%) e tre hanno ottenuto una risposta patologica completa. Dei 21 pazienti con risultati radiografici valutabili, due (il 10%) hanno mostrato una risposta parziale, 18 (l’86%) una stabilizzazione della malattia e uno (il 5%) progressione della malattia. In 8 dei 20 pazienti (il 40%) sottoposti a resezione completa si è osservato un down-staging patologico.

"Risposta completa significa che non ci sono segni di cancro vitale nel tumore solo 4 settimane dopo il trattamento con la prima delle due dosi di nivolumab. Questi risultati sono precoci e preliminari, ma sicuramente molto incoraggianti" ha detto Pardoll.

Eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado sono stati riportati nel 23% dei pazienti e si è registrato un evento avverso di grado 3 o superiore. Inoltre, si sono verificati due decessi, uno per una recidiva di malattia e l’altro per un trauma cranico non correlato alla terapia con nivolumab. Altri due pazienti hanno mostrato una progressione della malattia.

Le risposte patologiche maggiori si sono osservate indipendentemente dall'espressione di PD-L1, mentre il carico mutazionale del tumore è risultato un fattore predittivo di risposta, ha sottolineato Pardoll.

I ricercatori hanno anche analizzato le risposte delle cellule T nel plasma il giorno del trattamento con nivolumab e 44 giorni dopo la resezione, scoprendo che il numero di cloni di cellule T identificati nel tumore e nel sangue periferico è aumentato dopo il trattamento con l’anti-PD-1 in 8 pazienti dei 9 valutabili.

I cloni delle cellule T neoantigene-specifici e associati a mutazioni di un tumore primitivo che ha mostrato una risposta completa alla valutazione patologica si sono espansi rapidamente nel sangue periferico nel lasso di tempo fra 2 e 4 settimane dopo il trattamento. Inoltre, alcuni di questi cloni non erano stati identificati prima del trattamento con nivolumab.

Servono nuovi studi e terapie aggiuntive per i pazienti con malattia resecabile
Sebbene gli inibitori di PD-1 abbiano dimostrato di migliorare la sopravvivenza nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, questi farmaci finora non erano stati testati sulla malattia resecabile, per la quale i tassi di sopravvivenza a 5 anni vanno dal 50% nel caso dello stadio IA al 20% per lo stadio IIIA.

"Ogni giorno, migliaia di pazienti in tutto il mondo vengono operati per un tumore definito ‘operabile’ o ‘resecabile’ e viene detto loro che si è tolto tutto, Purtroppo, spesso non è così", ha spiegato Pardoll. "Quando si analizza la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con tumore al polmone resecabile in funzione dello stadio, si vede che un po'meno del 50% sarà ancora vivo a 5 anni dalla diagnosi. C’è quindi davvero un grosso bisogno di terapie aggiuntive per questi pazienti".

Il follow-up clinico è incoraggiante, ha spiegato l’autore, ma ha aggiunto che sono necessari studi più ampi per determinare quale debba essere la durata effettiva della terapia neoadiuvante e quali i biomarcatori ottimali per predire la risposta e correlare la risposta patologica al trattamento neoadiuvante.

"Questo è uno studio molto interessante che mostra, per la prima volta, che nel cancro del polmone il beneficio dell'immunoterapia può andare anche al di là della malattia avanzata o metastatica, fino alla malattia in stadio iniziale" ha sottolineato Alice T. Shaw, del Massachusetts General Hospital Cancer Center, moderatrice della conferenza stampa in cui è stato presentato lo studio.

L’esperta ha rimarcato che si tratta di un piccolo studio pilota, circa 20 pazienti, ma i risultati sono molto incoraggianti, soprattutto il tasso di risposta patologica maggiore pari al 45%.

P.M. Forde, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer. N Eng J Med. 2018: doi: 10.1056/NEJMa1716078.
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