Rociletinib, un inibitore della tirosin-chinasi dell’EGFR di terza generazione diretto contro le mutazioni che causano resistenza al trattamento, ha mostrato un’attività antitumorale sostenuta contro il tumore al polmone non a piccole cellule resistente (NSCLC) in uno studio preliminare pubblicato di recente sul New England Journal of Medicine.

In particolare, i pazienti che hanno tratto il massimo beneficio da questi nuovi agenti sono risultati quelli con la mutazione T790M dell’EGFR.

Gli inibitori di prima e seconda generazione della tirosin-chinasi dell’EGFR in genere si dimostrano molto attivi nei pazienti con mutazioni dell’EGFR, garantendo percentuali di risposta tra il 50 e il 70%. Tuttavia, spesso il tumore diventa resistente al trattamento e spesso la resistenza è mediata dalla mutazione T790M del gene dell’EGFR, presente in più della metà dei casi resistenti. Questa resistenza si sviluppa dopo una mediana di 9-13 mesi, spiegano nell’introduzione i ricercatori, guidati da Lecia V. Sequist, del Massachusetts General Hospital Cancer Center e dell’Università di Harvard.

Dato che non esistono terapie approvate che colpiscano in modo specifico la mutazione T790M, i medici spesso si affidano alla chemioterapia citotossica, ma la sopravvivenza mediana dopo la comparsa di tale mutazione è tipicamente inferiore ai 2 anni.

Rociletinib è un nuovo inibitore dell’EGFR che si è dimostrato attivo in modelli preclinici di tumore al polmone non a piccole cellule con EGFR mutato, con o senza la mutazione T790M.

La Sequist e i colleghi lo hanno dunque messo alla prova in uno studio di fase I/II, che ha coinvolto 130 pazienti arruolati nell’arco di 2 anni in 10 centri di Stati Uniti, Francia e Australia. Tutti i partecipanti erano già stati trattati con almeno un inibitore dell’EGFR di prima seconda generazione (di solito erlotinib) e i loro tumori avevano mutato e sviluppato resistenza alla terapia. La metà di questi pazienti aveva metastasi in tre o più sedi e il 44% aveva un coinvolgimento cerebrale.

Nella fase II dello studio, i pazienti con tumori T790M-positivi sono stati trattati con rociletinib 500 mg due volte al giorno, 625 mg due volte al giorno oppure 750 mg due volte al giorno e il trattamento è stato somministrato continuativamente in cicli di 21 giorni.

Gli endpoint primari del trial erano la sicurezza, il profilo degli effetti collaterali, la farmacocinetica e l'attività antitumorale preliminare.

Complessivamente, 92 pazienti hanno ricevuto dosi terapeutiche di rociletinib. Dopo un follow-up mediano di 10 settimane, la percentuale di risposta obiettiva tra i 46 il cui tumore aveva la mutazione T790M dell’EGFR è risultata del 59%. Come previsto, la risposta è stata inferiore, e pari al 29%, tra i 17 pazienti i cui tumori non avevano la mutazione T790M.

La percentuale di controllo della malattia (definita come la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta completa o parziale, più quelli che hanno raggiunto una stabilizzazione della malattia) è stata del 93% tra i pazienti con malattia T790M-positiva e 59% tra i pazienti con malattia T790M-negativa.

Inoltre, anche la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata superiore nel gruppo con un tumore T790M-positivo (13,1 mesi) rispetto al gruppo con tumore T790M-negativo (5,6 mesi).

Complessivamente, gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati poco frequenti e lievi. L’inibitore non ha causato il rash, la stomatite e la paronichia che sono frequentemente associati all'inibizione dell’EGFR non mutato e il più comune effetto avverso di grado 3 è risultato l’iperglicemia, che ha avuto un’incidenza del 22% nei pazienti trattati con dosi terapeutiche dell’inibitore. Tuttavia, nessun evento iperglicemico ha portato alla sospensione del trattamento e la maggior parte degli episodi sono stati gestiti riducendo la dose e associando un ipoglicemizzante orale, di solito metformina. Sia l'iperglicemia sia l’impiego di metfromina possono aver contribuito all’insorgenza eventi avversi gastrointestinali, risultati generalmente lievi.

Il limite principale di questo studio, riconoscono gli autori, è il basso numero di pazienti trattati con rociletinib. Tuttavia, segnalano la Sequist e i colleghi, sono già stati avviati studi più ampi su quest’agente.

Alessandra Terzaghi

L.V. Sequist, et al. Rociletinib in EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 372:1700-1709; doi: 10.1056/NEJMoa1413654.
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